歸脾湯治療抑郁癥療效與安全性的系統評價

田景平 溫澤淮 郭新峰 等

摘要：目的 系統評價歸脾湯與抗抑郁藥比較的治療抑郁癥臨床療效和安全性。方法 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library中歸脾湯治療抑郁癥臨床隨機對照試驗相關文獻。2名研究者獨立篩選文獻、提取資料及質量評價后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果 共納入9篇文獻，共計受試者893例。Meta分析結果顯示：歸脾湯聯合抗抑郁藥物較單獨使用抗抑郁藥能顯著降低HAMD評分（MD=-4.63，95%CI[-5.95，-3.32]；P<0.001），歸脾湯降低HAMD評分與抗抑郁藥相當（MD=-0.30，95%CI[-4.22，3.62]；P=0.88）；歸脾湯總有效率與抗抑郁藥相當（RR=1.09，95%CI[0.82，1.44]；P=0.54），歸脾湯聯合抗抑郁藥物較單獨使用抗抑郁藥物總有效率明顯升高（RR=1.26，95%CI[1.14，1.38]；P<0.001）。納入研究中未見嚴重不良反應報告。Meta分析顯示歸脾湯（RR=0.48，95%CI[0.40，0.58]；P<0.001）及歸脾湯聯合抗抑郁藥（RR=0.51，95%CI[0.30，0.85]；P=0.010）不良反應發生率低于單獨使用抗抑郁藥。結論 歸脾湯治療抑郁癥有一定的療效，且相對安全。但納入研究質量普遍較低，尚需更多大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。

關鍵詞：歸脾湯；抗抑郁藥物；抑郁癥；系統評價；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.04.010

中圖分類號：R2-05；R277.794 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）04-0036-05

Systematic Review of Efficacy and Safety of the Treatment of Guipi Decoction for Depression TIAN Jing-ping1， WEN Ze-huai2，3， GUO Xin-feng2， LI Yan4， LV Zhi-ping1 （1. School of Traditional Chinese Medicine， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China； 2. Key Unit of Methodology in Clinical Research， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangzhou 510120， China； 3. National Center for Design Measurement and Evaluation in Clinical Research， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China； 4. Department of Psychology， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangzhou 510120， China）

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of Guipi Decoction vs. antidepressants for depression. Methods Articles about the randomized controlled trials （RCTs） of Guipi Decoction for depression were searched in the databases of CNKI， VIP， Wanfang Data， CMB， Embase， PubMed， and Cochrane Library. Two researchers independently screened the articles， extracted the data， and evaluated the methodological quality. Meta-analyses were performed by using RevMan 5.2 software. Results A total of 9 RCTs articles involving 893 cases were included. Meta-analysis results suggested that as compared with antidepressants only， Guipi Decoction together with antidepressants was associated with a significantly greater reduction in HAMD scores （MD=-4.63， 95%CI [-5.95， -3.32]； P<0.001）. There was no significant difference in HAMD scores between Guipi Decoction used alone and antidepressants （MD=-0.30， 95%CI [-4.22， 3.62]； P=0.88）. As compared with antidepressants， Guipi Decoction together with antidepressants increased in the rates of total effective events （RR=1.26， 95%CI [1.14， 1.38]； P<0.001）. No serious adverse reactions were reported. Meta-analysis results suggested that the incidence of adverse reactions of Guipi Decoction （RR=0.48， 95%CI [0.40， 0.58]； P<0.001） and Guipi Decoction together with antidepressants （RR=0.51， 95%CI [0.30， 0.85]； P=0.010） were lower than that of antidepressants alone. Conclusion The present

通訊作者：呂志平，E-mail：lzping1@126.com

evidence suggests that Guipi Decoction is effective and relatively safe for patients with depression. However， because the quality of included research was low， more large-scale RCTs with multicenter and high quality are needed for further verification.

Key words： Guipi Decoction； antidepressants； depression； systematic review； meta-analysis

抑郁癥又稱抑郁障礙，是一種以心境低落、思維遲緩、意志活動減退等癥狀為特征的常見而多發的精神疾病，有較高的發病率及復發率。研究表明抑郁癥的終生患病率為5.2%～16.2%，女性高達25%，全世界平均每年約有11.4%的成年人患抑郁性障礙[1]。抑郁癥與自殺及心血管疾病、中風、糖尿病等疾病密切相關[2-3]，嚴重影響著人們的健康、工作、社會和家庭等各方面的生活質量[4]。

歸脾湯源于宋代醫家嚴用和《濟生方》，具有益氣補血、健脾養心之功效，為治療心脾氣血兩虛證的常用方。現代藥理學研究表明，歸脾湯能提高模型大鼠腦內5-羥色胺水平，對慢性應激性刺激大鼠有抗抑郁作用[5]。近年來不少研究采用歸脾湯治療抑郁癥，療效好且不良反應少[6-8]。本研究采用循證醫學方法，對歸脾湯與抗抑郁藥治療抑郁癥的臨床療效與安全性進行系統評價，為抑郁癥的中醫藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①歸脾湯與抗抑郁藥物比較或歸脾湯聯合抗抑郁藥物與同一抗抑郁藥物比較的治療抑郁癥臨床隨機對照試驗研究，以歸脾湯為基礎方的加味方或歸脾丸治療的研究一并納入，2組可同時加用或不加用其他相同治療措施或治療藥物；②研究對象為成年抑郁癥患者（年齡≥18歲），患者性別、種族、國籍及合并癥不限；③治療時間4周以上；④主要結局指標有臨床總體改善率，漢密頓抑郁量表（HAMD）、抑郁自評量表（SDS）分值降低水平及不良反應；⑤對試驗是否采用盲法或分配隱藏、有無隨訪不限；⑥文獻語種限為中英文。排除雙相情感障礙中抑郁狀態的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library，Embase檢索時限為建庫至2015年7月，其他數據庫均為建庫至2015年5月。中文檢索詞包括：歸脾湯、抑郁癥、抑郁障礙、隨機；英文檢索詞包括：depress、melancholia、hypochondria、guipi、random。

1.3 數據篩選與提取

按照PRISMA流程圖[9]，由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，用事先設計的資料提取表提取信息，內容包括研究基本信息、研究方法、觀察對象情況、干預和對照措施、測量指標、療程、樣本量、結果及不良反應發生情況等，并進行交叉核對，不一致處通過討論協商解決。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[10]RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險：①隨機分配方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據的完整性，包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%）、排除分析的數據，是否對失訪原因做以說明，是否對失訪進行了意向性（ITT）分析；⑤選擇性報告研究結果：對于安全性問題（死亡等不良事件）、陰性結果是否進行報道；⑥其他偏倚來源：包括試驗早停、基線不平衡等。針對每篇納入文獻，對上述6項作出“是”“否”“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。由2位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧，討論解決。

1.5 數據分析

按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0[10]數據分析指南進行統計分析。采用Rev Man 5.2軟件，進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI，計量資料采用加權均數差（WMD）及其 95%CI 表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若各研究結果間無統計學異質性（P>0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P<0.1，I2>50%），則分析異質性的來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若僅有統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析，必要時對結果進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出148篇文獻，均出自中文數據庫，其中CNKI 58篇、VIP 26篇、萬方數據32篇、CBM 32篇。經查重后排除文獻74篇，納入74篇；閱讀摘要及全文后排除61篇，其中研究對象不符合納入標準13篇，歸脾湯聯合其他療法3篇，動物試驗26篇，非抗抑郁藥為對照研究12篇，其他不符合納入標準的文獻7篇；進一步閱讀全文后排除4篇，其中數據重復1篇，非抗抑郁藥為對照研究1篇，其他不符合納入標準的文獻2篇。最終納入9篇文獻[11-19]。

2.2 納入文獻的基本特征

9篇文獻共納入893例抑郁癥患者，包括單純抑郁癥、精神分裂癥后抑郁癥、更年期抑郁癥、顱腦外傷后抑郁癥等。提及性別文獻中男女比例為0.69（349/522）。各研究中比較組的基線一致。4篇文獻[11-14]采用中醫證候納入標準，其中3篇文獻[11-12，14]符合心脾兩虛型郁證的診斷標準，1篇文獻[13]符合肝腎虧損、脾腎兩虛型郁證的診斷標準。納入研究的基本情況見表1。

2.3 文獻質量評價

1篇文獻[14]采用就診順序，2篇文獻[11，13]采用隨機數字表的隨機分配方法，其余研究僅描述為“隨機分組”。所有研究均未說明是否進行分配隱藏。所有研究均未提及是否實施盲法。1篇文獻[12]存在退出，并作了描述（治療組：9/140；對照組：13/135），但未進行ITT分析的；所有研究均無研究方案發表但均報告了預先設計的全部測量指標。詳見表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 漢密頓抑郁量表評分 6篇文獻報告了HAMA評分比較情況，研究結果間有統計學異質性（P<0.10，I2>50%），采用隨機效應模型進行分析。其中2篇文獻[11-12]報道了歸脾湯單獨與抗抑郁藥物比較，結果顯示2組間差異無統計學意義（MD=-0.30，95%CI[-4.22，3.62]；P=0.88）；4篇文獻[14，17-19]報道了歸脾湯聯合抗抑郁藥物與單純抗抑郁藥物比較，結果顯示歸脾湯聯合抗抑郁藥較單純抗抑郁藥降低HAMD評分幅度更大，差異有統計學意義（MD=-4.63，95% CI[-5.95，-3.32]；P<0.001）。采用固定效應模型進行敏感性分析，結果顯示歸脾湯與抗抑郁藥組間差異無統計學意義（MD=-0.30，95%CI[-1.24，-0.64]；P=0.53），歸脾湯聯合抗抑郁藥與單純抗抑郁藥組間差異有統計學意義（MD=-4.19，95%CI[-4.89，-3.49]；P<0.001）。見表3。

2.4.2 總有效率 6篇文獻報道了總有效率，研究結果間有統計學異質性（P>0.10，I2<50%），采用固定效應模型進行Meta分析。其中1篇文獻[11]報道了歸脾湯單獨與抗抑郁藥物比較，結果顯示2組間差異無統計學意義（RR=1.09，95%CI[0.82，1.44]；P=0.54），5篇文獻[13-14，16-17，19]報道了歸脾湯聯合抗抑郁藥物與抗抑郁藥物比較，結果表明歸脾湯聯合抗抑郁藥較抗抑郁藥總有效率明顯增高，差異有統計學意義（RR=1.26，95%CI[1.14，1.38]；P<0.001）。見表4。

2.4.3 抑郁自評量表評分 1篇文獻[15]顯示歸脾湯組降低SDS評分幅度明顯大于抗抑郁藥，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.5 藥物不良反應

7篇文獻[11-12，14-18]報道了不良反應發生情況，不良反應主要為口干、惡心、便秘、疲勞、嗜睡、頭暈、焦慮、震顫、食欲減退、體質量增加、心動過速、出汗增多等癥。3篇文獻[16-18]報道2組治療后血尿常規、肝腎功能等一般檢查均無明顯異常。1篇文獻[12]報道了治療組3例有因藥物不良反應不能堅持而退出試驗，對照組因藥物不良反應不能堅持而退出試驗者6例。其余研究均無嚴重不良反應報道。

2篇文獻[11-12]的Meta分析顯示，歸脾湯比抗抑郁藥不良反應低，差異有統計學意義（RR=0.48，95%CI[0.40，0.58]；P<0.001）。4篇文獻[15-18]的Meta分析顯示，歸脾湯聯合抗抑郁藥較抗抑郁藥不良反應低，差異有統計學意義（RR=0.51，95%CI[0.30，0.85]；P=0.010）。見表4。

2.6 其他方面比較

1篇文獻[18]報道了治療第6周末，PANSS總分、陰性癥狀評分治療組與對照相比較均有統計學差異（P<0.05）。1篇文獻[12]結果顯示在治療第3、4周末時治療組HAMA分值顯著低于對照組（P<0.05），同時其治療前后的減分差顯著大于對照組（P<0.05），SF-36量表評分顯示，于治療第4周末因子生理機能、軀體疼痛、生命活力、精神健康和健康變化的評分比對照組相同的因子的評分升高更加明顯（P<0.05），但2組的總分于治療第4周無顯著差異。1篇文獻[13]報道了2個療程后，治療組NIHSS評分優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

本研究表明，歸脾湯聯合抗抑郁藥降低HAMD評分的幅度大于抗抑郁藥，單用歸脾湯降低HAMD評分的幅度與抗抑郁藥相當；歸脾湯單獨或者聯合抗抑郁藥物與抗抑郁藥物療效比較，總有效率明顯增高，差異有統計學意義。敏感性分析顯示結果較穩定。這些結果表明歸脾湯治療抑郁癥療效好。由于各研究觀察時間較短（28～60 d），缺乏遠期療效觀察結果，各研究方法學質量普遍偏低，根據GRADE標準[20]，可判定本研究的臨床療效證據質量為中等，弱推薦。

關于HAMD評分的Meta分析顯示研究結果間有統計學異質性（P<0.10，I2>50%），可能是由于不同的干預措施或者抑郁狀態的多樣性及方法學質量等原因引起的。

所有研究均未見嚴重不良反應報道。Meta分析表明，歸脾湯比抗抑郁藥不良反應低。有2篇文獻[13，19]沒有報道藥物不良反應情況，1篇文獻[12]報道了歸脾湯治療有3例因藥物不良反應不能堅持而退出試驗，抗抑郁藥物治療有6例因藥物不良反應不能堅持而退出試驗。所有研究均缺乏遠期不良反應觀察結果，受試者較少（893例）。根據GRADE標準[20]，本研究安全性證據質量為中等。臨床可根據患者的病情、經濟成本、服藥習慣、歸脾湯與抗抑郁藥的臨床療效與安全性等方面綜合考慮，選取適合的治療方案。

本研究有以下局限性：①9篇文獻中，僅2篇文獻[11，13]報道了采用隨機數字表，1篇文獻[14]采用就診順序。其余研究均提及使用隨機分配方案但沒有足夠的信息支持，所有研究均未說明隱蔽分組，9篇文獻均未提及是否實施盲法，1篇文獻[12]有退出但未進行ITT分析，因此所有研究均存在程度不一的選擇偏倚、實施偏倚和測量偏倚風險，其中1篇文獻[12]具有高度失訪偏倚風險。②7篇文獻[1，12-17]以歸脾湯加味方主，2篇文獻[18-19]為歸脾丸；不同研究使用的抗抑郁藥不盡相同，療程不等（28～60 d），未見研究提及隨訪；抑郁癥患者有單純抑郁癥、腦卒中后抑郁癥、更年期抑郁癥、顱腦外傷后抑郁癥、精神分裂癥后抑郁癥等。由于納入研究的每個組樣本量小，沒有進行亞組分析，因此有高度混雜偏倚的風險。③納入文獻樣本量偏小（平均99例），存在中度偏倚風險。④9篇文獻中，僅4篇采用中醫證候納入標準，其中3篇文獻[11-12，14]符合心脾兩虛型郁證的診斷標準，1篇文獻[13]符合肝腎虧損、脾腎兩虛型郁證的診斷標準，歸脾湯治療抑郁癥的特色沒能很好體現出來。

綜上所述，本研究支持歸脾湯治療抑郁癥的有效性與安全性。因為納入研究的方法學質量普遍偏低，需要開展更多大樣本、多中心、高質量隨機對照試驗，同時需要注意歸脾湯處方用藥的規范化與其相適應的中醫證候，合理設計試驗并按照CONSORT標準[21]報告結果。

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