我國圍手術期預防性使用抗菌藥物中應關注的一些問題

陳志東

摘 要 我國圍手術期預防性使用抗菌藥物中的不合理現象較為普遍，已成為衛生主管部門常年關注的重點。本文以《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》為基礎，探討與合理的圍手術期預防性使用抗菌藥物相關的給藥指征、用藥方案、給藥時機及其維持時間等值得關注的問題。

關鍵詞 圍手術期 手術部位感染 抗菌藥物

中圖分類號：R978.1； R613 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）05-0015-06

Some issues on prophylactic use of antibacterial agents in perioperative period in China

CHEN Zhidong*

（Department of Pharmacy， The Sixth Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT The irrational prophylactic use of antibacterial agents in perioperative period has been widespread in China and perennially focused by health authorities. Some issues to be worthy of concern， such as administration indications， dosing regimens and the timing and duration of administration related to rational prophylactic use of antibacterial agents in perioperative period， are discussed in this article based on the Guiding Principles for Clinical Application of Antimicrobial Agents （2015 edition）.

KEY WORDS perioperative period； surgical site infection； antibacterial agent

圍手術期預防性使用抗菌藥物（antibacterial prophylaxis in perioperative period， APPP）是預防手術部位感染（surgical site infection， SSI）的關鍵之一。從2004年印發和落實《抗菌藥物臨床應用指導原則》[1]起，我國衛生主管部門即開始重點關注APPP，隨后建立的“全國抗菌藥物臨床應用及細菌耐藥監測網”[2]、印發的《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》[3]和2011—2013年連續3年開展的“全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動”[4-6] 等都將APPP、尤其是清潔手術APPP作為監管的重要內容。但經3年的專項整治，國家對APPP監測的數據顯示，結果仍不盡人意。為此，《關于做好2014年抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》[7]和《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》[8]繼續將清潔手術APPP列為關注的重點。《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》（2015年版《指導原則》）[9]對APPP作了更詳細、更嚴格的規定。可見，對APPP的監管仍是一個值得研究的課題。本文以2015年版《指導原則》為基礎，對合理的APPP相關的幾個問題進行具體討論，供臨床有關部門和同仁參考。

1 國內APPP的現狀

國內APPP、尤其是清潔手術APPP中的不合理現象突出，成為衛生主管部門常年關注的重點，且曾多次在下發的文件中明確要求Ⅰ類切口手術APPP的比例應控制在30%之內[4-6]，但至今國家的監測結果仍不能令人滿意：盡管Ⅰ類切口手術APPP的比例已從2011年的73.8%降至2013年的48.5%，但2014年和2015年上半年仍分別維持在44.2%和43.1%，繼續明顯下降似已頗為困難；術前0.5 ～ 2 h給藥比例的提高也顯緩慢，僅從2011年的43.4%升至2013年的48.0%、2014年的48.9%和2015年上半年的50.3%，而且在品種選擇、給藥方案及給藥時機等方面都存在諸多問題。因此，對APPP的監管依然任重道遠。

2 國內APPP相關的文件

為規范合理的APPP，近年來我國衛生主管部門幾乎年年發文、年年檢查。其中所發文件除2015年版《指導原則》中的“圍手術期抗菌藥物的預防性應用”外，還有《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》[3]中的“常見手術預防用藥抗菌藥物表”、《關于印發《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷）（2010年版）》的通知》[10]中的“手術感染的藥物預防”[11]和《關于印發《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷·兒童版）》和《國家抗微生物治療指南》的通知》[12]中的“外科圍手術期抗菌藥物預防用藥”[13]。衛生主管部門都要求貫徹執行這些同等級別的文件，并同時做好推廣和培訓工作。但這4份指導性文件的具體內容分別由不同的專家參與編寫而成，以致在推薦品種、給藥劑量及給藥時機等方面存在一些差異，如在2015年版《指導原則》中沒有給出給藥劑量、術前首次給藥時機縮短至0.5 ～ 1 h、剖宮產不再要求夾住臍帶后再給藥等，這些變化要求在臨床使用和監測時也必須及時作出相應的調整。

3 APPP的合理性評價

對APPP進行合理性評價是國家對APPP監測的要求，評價項目主要包括給藥指征、給藥方案、給藥品種、給藥時機及其維持時間等。這些評價項目主要參照2015年版《指導原則》的要求制定，臨床上應予以關注。

3.1 APPP的指征

APPP應有明確的指征。由于清潔手術的手術部位無菌、無污染，故通常依靠無菌技術及細致的操作即可預防細菌感染，僅少數特殊情況才需考慮APPP，如手術范圍大、時間長，涉及重要臟器或植入異物，以及受術者為高齡（>65歲[11]）、糖尿病、免疫功能低下、營養不良或肥胖患者[13]等時。Ⅱ、Ⅲ類切口手術一般都需APPP，但少數Ⅱ類切口手術可根據手術部位及操作情況等而不予以APPP，如小手術包皮環切術等時。只有經由鼻腔、口咽、陰道、盆腔、結腸或直腸等途徑施行的清潔-污染和污染手術，才有明確的APPP的指征。對無指征用藥的病歷，通常不需進行其他項目的評價就可直接判為不合理用藥。這些在2015年版《指導原則》中表述得非常清晰、明確。

3.2 APPP的藥物品種與品牌

3.2.1 APPP的藥物品種

不推薦APPP時使用青霉素類抗菌藥物，因為該類藥物需在用藥前進行皮膚過敏試驗，而且即使試驗結果為陰性也不能排除用藥過程中及用藥后（術中）發生過敏反應的可能。理想的APPP的藥物品種應有可靠的循證醫學證據，原則上應選用廣譜、有效（對目標病原菌）的殺菌劑，同時還應具有安全、價廉和使用方便的特點。第一、二代頭孢菌素類抗菌藥物中的頭孢唑林和頭孢呋辛最符合這些條件。在2015年版《指導原則》的“抗菌藥物在圍手術期預防應用的品種選擇”中列出的29類手術中，除眼科手術外，其余28類手術的APPP都可首選第一、二代頭孢菌素類抗菌藥物。但來自全國抗菌藥物臨床應用及細菌耐藥監測網的數據顯示，不少醫院普遍選用第一代頭孢菌素類抗菌藥物中的五水合頭孢唑林和頭孢硫脒、第二代頭孢菌素類抗菌藥物中的頭孢替安作為預防用藥。由于選用的這些品種既缺乏可靠的循證醫學證據，價格又偏貴，通常都被判為品種選用不合理。（去甲）萬古霉素也可作為預防用藥，但僅限于一些重要手術（Ⅰ類切口手術中的腦外科手術、腦脊液分流術、心血管手術、關節置換成形術和截骨術等），且前提是患者為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）感染高發醫療機構中的高危患者。至于MRSA感染高發的含義，一般是指在施行上述手術后連續發生術后MRSA感染，醫師們為此憂心忡忡。此時，除認真尋找感染發生的相關原因，如醫務人員或住院患者中有MRSA帶菌者，器械、敷料或環境為MRSA污染等，并采取相應措施予以糾正外，還可考慮臨時對某些手術患者預防性地給予萬古霉素類抗菌藥物。常用的抗厭氧菌藥物為甲硝唑，盡管2015年版《指導原則》中明確硝基咪唑類抗菌藥物聯合其他抗菌藥物可用于盆腔、腸道和腹腔等手術的預防用藥，但不建議擅自更替為首選替硝唑、奧硝唑等品種。如果選用的是頭孢西丁或克林霉素，由于此兩藥兼具與甲硝唑樣的抗厭氧菌作用（表1[14]），故不必再另外加用其他抗厭氧菌藥物。APPP的藥物品種選用的合理性評價原則見表2。

值得商榷的是，在2015年版《指導原則》中，一些手術的APPP的推薦方案中出現了氨基糖苷類抗菌藥物。例如，對腦外科手術（經鼻竇、鼻腔或口咽部施行）、頭頸部手術（經口咽部黏膜施行）、泌尿外科手術（涉及腸道或有假體植入）以及在對包括高齡、免疫缺陷或有解剖異常等高危因素患者施行的輸尿管鏡或膀胱鏡檢查、尿動力學檢查、震波碎石術時，2015年版《指導原則》推薦APPP時可選用氨基糖苷類抗菌藥物，但這是否與嚴格限制此類抗菌藥物用作預防用藥的原則相符？事實上，這些手術APPP的目的主要是預防革蘭陰性桿菌感染，而選用某些常用的頭孢菌素類抗菌藥物或氨曲南等顯然更為安全。

3.2.2 APPP的藥物品牌

APPP時選用不同品牌的抗菌藥物可能會獲得不同的預防效果，這涉及到不同品牌藥物間的“不等效（therapeutic inequivalence）”現象[15]，即具有相同主成分、劑型、劑量和給藥途徑的藥物（包括具有人體生物等效性的藥物）在相同用藥劑量及用法下產生的臨床反應（療效強弱或發生的不良反應及其強度和頻率）不相等，通常發生在替換不同藥商生產的相同藥物時。臨床上最常見的不等效現象發生在原研藥和仿制藥間，如頭孢呋辛的仿制藥Normafenac與原研藥Zinacef在預防冠脈旁路移植術后感染時就存在不等效現象，SSI和菌血癥的發生率分別為10.1%、1.9%和2.6%、0.6%，原因與仿制藥的內在質量有關[16]。我國是仿制藥生產大國，仿制藥的質量已遭遇信任危機。丁香園曾進行過一項對2 185名醫師和藥師的調查活動，結果有87.5%的被調查者認為原研藥的質量更好，僅1.1%的被調查者表示對仿制藥的質量較有信心[17]。由于APPP多為術前單次給藥，故為確保預防效果，在條件許可的前提下，應盡可能選用信譽好的品牌藥，特別是在施行重大手術時。不過，APPP時選用品牌藥只是筆者個人的建議，不宜列為APPP合理性的評價內容。

3.3 APPP的給藥方案

APPP的給藥方案包括單次給藥的劑量、給藥次數、溶媒選擇和給藥途徑等，合理與否應逐一進行評價，評價原則見表3。

3.3.1 單次給藥的劑量

2015年版《指導原則》中沒有推薦APPP的給藥劑量，這可能會增加預防用藥劑量的隨意性。由于藥品說明書上并不列入預防用藥的適應證，故APPP的給藥劑量可參考相關文件[3，10-13]，通常應單次給藥，如頭孢唑林、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦和頭孢曲松均為1 ～ 2 g，頭孢呋辛為1.5 g，甲硝唑為0.5 ～ 1 g。對頭孢菌素類抗菌藥物過敏患者，預防革蘭陽性菌感染時可選用萬古霉素1 g、去甲萬古霉素0.8 g或克林霉素0.6 ～ 0.9 g；預防革蘭陰性菌感染時可選用氨曲南1 g，也可選用磷霉素或氨基糖苷類抗菌藥物（2015年版《指導原則》）。但磷霉素在國外權威相關臨床指南中已不再被推薦用作預防用藥[18-20]，氨基糖苷類抗菌藥物則多選用慶大霉素4或5 mg/kg[18-20]。對病態性肥胖、兒童或腎功能不全患者的用藥劑量宜作相應調整。

3.3.2 溶媒選擇

APPP中最常用的溶媒為0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液，這兩種溶媒是人體血液所含成分，少有配伍禁忌且價格低廉。至于溶媒用量，最常用的為50 ～ 100 ml。APPP時多是術前30 min開始給藥，如選擇溶媒用量為250 ml，則偏大了，因為250 ml輸液通常是難以在30 min內經由靜脈輸入人體的。

3.3.3 給藥途徑

APPP時通常選擇經靜脈給藥，而眼科手術中也僅白內障手術的APPP選用氟喹諾酮類抗菌藥物或妥布霉素的滴眼劑（《關于白內障圍手術期預防感染措施規范化的專家建議（2013年）》[21]）。全國抗菌藥物臨床應用及細菌耐藥監測網數據庫中出現的骨科、泌尿科手術APPP選用經靜脈用抗菌藥物作術中局部沖洗屬于給藥途徑不當，應予以限制；萬古霉素伴入骨水泥的做法亦需有進一步的循證醫學證據。

3.4 APPP的給藥時機及其維持時間

APPP的給藥時機正確與否對預防效果有直接影響，是APPP合理與否的重要評價內容，牽涉術前、術中和術后三個方面，具體評價原則見表4。

3.4.1 術前給藥時機

2015年版《指導原則》對APPP的給藥時機提出了更高的要求，通常規定應于術前0.5 ～ 1 h內給藥。這是術前給藥的“黃金時間”，待劃刀時受術組織中的抗菌藥物已達有效抑（殺）菌濃度。臨床上APPP時常有術前給藥時機把握不準的現象，既有術前<0.5 h、也有>1 h給藥的，甚至還有術前不給藥而術中、術后給藥的，這些給藥時機的術后感染率均高于術前0.5 ～ 1 h內給藥的術后感染率，應予以避免。不過，萬古霉素和氟喹諾酮類抗菌藥物的半衰期較長并有抗菌藥物后效應，術前1 ～ 2 h內緩慢輸注有助于預防藥品不良反應的發生；克林霉素輸液有濃度限制（<6 mg/ml），單次給藥劑量為0.6 ～ 0.9 g，也宜術前1 ～ 2 h內緩慢輸注。

3.4.2 術中給藥

一般手術術中通常不需追加給藥，但由于頭孢唑林、頭孢呋辛和克林霉素等的半衰期僅為1 ～ 2 h，手術時間長（>3 h）或術中失血多（>1 500 ml）時會導致血中抗菌藥物濃度快速下降，故可術中追加給藥以維持感染預防作用。需追加給藥而不追加給藥的也是不合理的。

3.4.3 維持時間

2015年版《指導原則》中明確規定，對手術時間短的清潔手術APPP只需術前給藥1次；對手術時間>3 h或超過所用藥物半衰期的2倍、或術中成人患者的失血量>1 500 ml時，術中應追加給藥1次。清潔手術的APPP不應超過24 h，心臟手術的APPP可延長至48 h。清潔-污染手術的APPP也只需24 h，污染手術的APPP可延長至48 h。除心臟手術、個別Ⅲ類切口手術的APPP可至術后48 h停藥外，其他手術的APPP超過24 h的均屬不合理用藥。對這類不合理用藥，有時醫師給出的理由是有感染，但何種感染及具體部位卻無法說清。假如術后真有感染發生，按要求還需附加感染治療用藥的合理性評價，醫師須提供感染診斷，否則將被判為缺乏感染治療用藥指征。

3.4.4 給藥間隔

抗菌藥物的給藥間隔同樣也應作為APPP合理性的評價指標，具體可參考藥品說明書或依據其藥代動力學和藥效學參數而定。對頭孢唑林、頭孢呋辛、頭霉素類抗菌藥物和克林霉素等時間依賴型抗菌藥物，應至少2次/d給藥；頭孢曲松的半衰期長，可1次/d給藥。

4 剖宮產術的APPP

剖宮產術為產科常見手術，從我國目前放開生育二胎政策來看，今后會更常見。以前出于保護臨產兒的原因，我國相關文件[3，10，12]一直強調剖宮產術APPP時應在臍帶夾住后才能首次給藥，但2015年版《指導原則》中已改為術前0.5 ～ 1 h內給藥，而且明確對β-內酰胺類抗菌藥物過敏者可選用氨基糖苷類抗菌藥物聯合克林霉素或甲硝唑。不過，氨基糖苷類抗菌藥物被美國FDA列為妊娠期藥物危險性分類D類藥物，對胎兒（臨產兒）有危險性，在胎兒中的血藥濃度可達到母體血藥濃度的25%左右[22]。有數據顯示，對孕婦注射氨基糖苷類抗菌藥物可使新生兒聽覺受損，應予以禁用[23]。據此，筆者認為，2015年版《指導原則》中提出對β-內酰胺類抗菌藥物過敏者可選用含氨基糖苷類抗菌藥物方案并不合理，建議改為可選用氨曲南聯合甲硝唑。此外，依據我國有關APPP的4份指導性文件綜合考慮，剖宮產術APPP時夾住臍帶后給藥與術前0.5 ～ 1 h內給藥都應屬合理的給藥時機。頭霉素類抗菌藥物可否用于剖宮產術的APPP，2015年版《指導原則》的“圍手術期抗菌藥物的預防性應用”中沒有提及，但在抗菌藥物品種介紹部分的“頭霉素”一段中有可用作剖宮產術預防用藥的表述，這可能是剖宮產術APPP較多選用頭霉素類抗菌藥物的依據。

5 結語

2015年版《指導原則》已于2015年7月印發、實施，當前正組織培訓、加強學習，以此來進一步規范外科的APPP等醫療行為。在選用APPP的藥物品種時應嚴格遵循有關文件的規定，能單用抗菌藥物的就不聯用、不換用其他抗菌藥物；首次給藥時機宜在術前0.5 ～ 1 h內，且應在抗菌藥物輸注完畢后再開始施行手術，以最大限度地確保受術部位組織中的抗菌藥物已達有效抑（殺）菌濃度；術后及時停用抗菌藥物，繼續用藥只會增加細菌耐藥的風險[21]。同時，醫師還應牢記，APPP只是預防SSI的一種措施，嚴格執行術前清潔、術中無菌和保溫等措施，確保最佳手術操作過程對預防SSI更為重要。

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