基因檢測產業格局與發展趨勢分析及對天津市發展基因檢測產業的啟示

◎文/楊　煜

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基因檢測產業格局與發展趨勢分析及對天津市發展基因檢測產業的啟示

◎文/楊煜

摘要：近年來，基因檢測產業的快速發展為未來實現精準醫療提供了可能。特別是2015年，美國與我國紛紛將“精準醫療”上升到國家戰略，更加激發了社會各界對基因檢測產業的關注。本文通過對基因檢測產業現狀、產業格局及未來發展趨勢的分析，總結出目前基因檢測產業發展面臨的問題，并對我市發展基因檢測產業提出了幾點建議。

關鍵詞：基因檢測；產業格局；趨勢；啟示

一、基因檢測產業發展現狀概述

基因檢測產業是基于基因組學、生物信息學等科學理論，通過血液、其他體液或細胞對人體基因進行檢測與分析，將人類基因數據轉化為可為科學研究與醫療診斷提供科學參考的高技術行業。

基因檢測產業鏈包括：上游測序設備與耗材，中游生物信息分析與診斷，下游應用。如圖1所示：

（一）上游基因測序儀器與耗材試劑

測序儀器的核心技術被國外行業巨頭所壟斷，國內的測序儀器基本都是以買斷貼牌模式與行業巨頭合作，唯一走自主研發途徑的是中科旗下的紫鑫藥業；檢測試劑等耗材因技術門檻較低，國內與國外發展并無太大差別。國外的主要公司是Illumina、Life Tech以及Roche；國內主要公司有華大基因、貝瑞和康、達安基因及從事自主研發紫鑫藥業等。

（二）中游基因測序與生物信息分析服務

圖1　基因檢測產業鏈結構圖

美國是基因測序技術的發祥地，因此擁有較大的領先優勢是目前全球最大的測序中心；由于人口基數和不斷遞增的醫療需求，我國成為全球最大的測序市場。

（三）下游應用

主要體現在臨床應用和科研應用兩個方面，具體應用機構包括醫院、藥企、消費者及研究機構。目前，基因檢測市場發展最成熟應用是無創產前基因篩查，最有潛力的市場為腫瘤檢測和慢性病篩查。國外主要公司有Sequenom，Verinata Health，Ariosa Diagnostics和Natera；國內公司包括華大基因、貝瑞和康、達安基因、諾和致源、安諾優達等。

二、基因檢測產業格局與趨勢分析

近年來，基因測序產業發展迅猛。2013年基因測序市場規模僅10億美元，2015年則達到了45億元，兩年增長了近五倍。預計未來還將保持較快增長速度，根據有關數據預測，2015年至2018年復合增長率會達到21.2%。由此可見，基因測序產業是帶動精準醫療產業發展的主要動力。

（一）上游儀器與耗材

1.上游儀器領域已形成歐美寡頭壟斷的格局

根據Genomeweb 2013度年全球測序儀器市場調查顯示：二代測序技術主流平臺主要分為Illumina、Ion Torrent/Life Technologies（2014年被Thermo Fisher收購）、454 Life Sciences/ Roche、Pacific Biosciences等四大平臺。其中2013年，Illumina占據了全球測序儀器市場份額的71%，Life technologies則排名第二得到了16%的市場份額，羅氏和PacBio則以10%和3%分列第三和第四位。前兩家測序儀公司的全球市場占有率接近90%。基因測序儀器領域已經形成歐美寡頭壟斷的格局。

反觀國內廠商則主要采取與國外廠商合作，通過授權或買斷產品到國內進行貼牌。雖然用的是國外的儀器及技術，但申報CFDA走的是國內的儀器設備通道，申報與審批相對比較快。如貝瑞和康（與Illumina合作生產新型測序儀）、華大基因的BGISEQ1000（基于Complete Genomics的測序平臺）、達安基因的DA8600（基于Life Technologies 的Ion Proton測序平臺）都是采用這種模式。國內僅有的采用自主研發道路的企業是紫鑫藥業，但其本身也不是通過自己的技術實力而是與中科院基因組所合作。紫鑫藥業的基因測序儀采用的焦磷酸發光測序技術，類比的是與Roche454類似的基因測序技術，在測序讀長中具有一定的優勢。

2.在耗材領域國內企業有望占據一席之地

測序試劑、耗材、檢測項目的開發，國內企業已經開始有所布局，未來將占有一席之地。國內的測序耗材類供應商華大基因的BGISEQ-100、BGISEQ-1000測序儀以及胎兒染色體非整倍體（T21、T18和T13）檢測試劑盒、達安基因基因測序儀和胎兒染色體非整倍體21三體、18三體和13三體檢測試劑盒（半導體測序法）、貝瑞和康貝瑞和康的基因測序儀（NextSeq CN500），以及胎兒染色體非整倍體（T13/T18/ T21）檢測試劑盒已通過國家食品藥品監督管理總局（CFDA）的批準。值得關注的是，與測序儀器較為落后的現狀相比，耗材類如試劑與試劑盒無論是技術水平還是獲得審批的時間都緊跟國外先進水平。

（二）中游基因測序與生物信息分析

1.中國已成為全球最大基因測序市場

第二代測序技術（二代測序技術（NGS））首先完成商業化進程，產品成熟度較高，特別是Illumina推出HiSeq系列高通量測序儀后，標準化的測序服務已經實現商品化，在市場上也涌現了一批提供測序技術服務的中小企業。根據Illumina公司數據，全球二代測序技術（NGS）（二代基因測序）的應用市場規模預計為200億美元，其中藥品研發和臨床應用是增速最快的領域，增速超過15%，腫瘤診斷和個性化用藥市場規模預計有120億美元。我國的基因測序市場空間巨大，僅以無創產前篩查為例，我國每年有2000萬懷孕母親，現在平均每次無創產前基因檢測費用約為3500元，隨著技術的發展與檢測量的提升，以每次檢測費用3500元計算，假設50%的滲透率，估測市場容量為2000萬人*50%滲透率*3500元/次=350億元，再加上藥品研發和臨床、腫瘤診斷與個性化用藥的市場份額，預計將占到全球市場容量的40%以上。

2.美國目前是名副其實的全球“測序中心”

由于第二代測序技術的商業化，打破了原有的技術壁壘，國際上除發展比較成熟的產前基因篩查以外，發達國家也逐步開始在腫瘤靶向治療和慢性病預防兩個重要應用領域進行定向測序服務。國內的個人市場尚未培育成熟，目前國內市場主要是面向科研市場和產前基因篩查。由于基因測序產業是新興市場，國家在標準制定、質量控制、市場監管等方面投入不足，因此在基因測序市場，僅提供一代測序服務的中小企業就有上百家。在二代測序儀器保有量方面，高通量測序平臺擁有量美國排全球第一，是名副其實的全球“測序中心”。

國內擁有多個全世界規模最大的基因組研究中心，其中華大基因（BGI）擁有世界上最多的新一代測序儀，產能約占全球的10%-20%，是目前我國提供基因檢測服務最齊全的公司。目前，可提供婚前和孕前遺傳病基因攜帶篩查、胚胎植入前篩查、無創產前DNA檢測、新生兒疾病檢測、個性化用藥基因檢測、易感基因檢測。其他國內主要第三方基因測序機構還有諾禾致源、貝瑞和康、上海美吉、千年基因、安諾優達、愛健生物、達安基因、金城檢驗、艾德生物以及迪安診斷等。然而，只有華大基因、貝瑞和康、千年基因等少數企業有能力提供基因數據分析咨詢服務。

3.生物信息分析是全球基因檢測行業共同面臨的難題

基因測序所生成的原始數據并不能反映任何有價值的信息，必須通過專業人員進行分析和解讀。現今的生物信息分析涉及的基因數據庫、云計算算法、數據分析工具以及生物信息專業人才是整個基因測序行業亟待功課的四大難題，主要原因一是來自于數據量的龐大，二是源于數據的復雜性，三是數據的專業化程度高。目前這一市場份額基數較小，蘊含著巨大的市場潛力，全球只有illumina、life、華大基因、貝瑞和康、千年基因等少數測序服務企業有能力提供基因數據分析咨詢服務。再加上，我國基因組學和生物信息學等學科實力與世界水平差距并不大，在人才培養方面幾乎處于同一起跑線，只要有針對性進行定向人才培養，在基因數據分析和解讀領域有可能成為我國保持領先并趕超美國的突破口。要實現趕超，建立基因數據庫是首先要邁過的門檻，這也是美國的精準醫療計劃中要建立100萬人的基因組數據庫的重要原因。國內，依托華大基因北方基因庫成立的濱海華大基因產業研究院與“天河一號”超算中心進行合作打造云計算平臺，以期搶占發展先機。此外，在市場需求的培育、信息存儲安全、云計算算法開發、專業人才培養、相關法律法規完善等方面的不足也是限制生物信息分析領域發展的因素。

（三）下游應用

1.應用領域多樣且潛力巨大

根據Illumina的測算，基因測序的市場規模有200億美元左右。其中，腫瘤學120億美元、生命科學50億美元（包括生命科學工具、復雜病癥，農業基因以及影響因子和宏基因組）、生育和基因健康20億美元（孕婦和新生兒童的檢測，以及基因健康）、其他應用10億美元。我國目前發展最成熟的應用是生育健康領域的產前基因檢測（NIPT），其所擁有的市場容量最大，預計有350億元，該應用領域還包括胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）、新生兒單基因遺傳病檢測。有專家預測，腫瘤的個體化治療、靶向藥物、個人DNA信息咨詢等領域也將成為基因檢測行業未來較多應用的領域。

2.中美在產前診斷、腫瘤治療領域展開激烈競爭

由于市場培育需要時間，尚未形成較大的市場價值。僅以產前基因檢測領域為例，以國家規定的3500元/次的費用計，按照我國每年2000萬左右的新生兒計算，市場規模可達到700億元人民幣。

①美國：無創產前診斷市場已被全面覆蓋，腫瘤診斷與治療受到密切關注

無創產前診斷（NIPT）市場化程度最高，美國的NIPT市場基本已被Sequenom，Verinata Health，Ariosa Diagnostics和Natera公司所覆蓋，四家公司均已獲得美國病理學家學會（CAP）和臨床實驗室改進修正案（CLIA）認證。他們在測序策略上略有不同：Sequenom和Verinata Health通過全基因組測序進行檢測，Ariosa Diagnostics和Natera通過靶向區域測序。檢測時間從8天～15天不等。在支付費用上，各大公司積極尋求與保險公司合作。2014年，Verinata在美國已拿到1.3億人次的保險合同，而Sequenom也已拿到1.13億人次的保險合同。美國目前提供腫瘤診斷和治療、單基因遺傳病檢測服務的公司非常多，其產品定價也根據測序策略的不同（靶向區域檢測/全基因組檢測）而各具差異。

各大公司正在搶占癌癥診斷與治療市場。如2015年1月，羅氏公司斥資10.3億美元入股Foundation Medicine公司，希望結合自身先進的測序技術和Foundation Medicine強大的腫瘤基因診斷技術，開發對實體瘤、血液腫瘤和肉瘤的個性化療法。2015年4月，Color Genomics公司籌得1500萬美元資金，用于乳腺和卵巢癌基因風險測試方面的研究。美國FDA將基因檢測技術定義為“醫療設備”，健康相關的基因測序服務不在向消費者開放，須經由健康機構的職業醫生處方批準方可進行。為此個別公司已開拓海外市場，與國外公司合作并在當地進行相關技術報批。如23andMe在2013年被FDA要求暫停為新用戶提供關于患病風險方面的檢測報告，但其可以繼續提供測序結果和始祖分析。但2015年4月，23andMe與屈臣氏旗下的SuperDrug聯合宣布，在其官網和旗下600多家實體店推出獲得科學倫理研究會（Research Ethics Committee）許可的個人基因組檢測服務，恢復提供個人健康和家族遺傳病方面的信息。

②中國：無創產前診斷市場接近飽和，企業紛紛涉足腫瘤診斷治療市場

我國無創產前診斷領域，華大基因和貝瑞和康占領主要市場。檢測產品從2012年底陸續開始上市，期間經歷了CFDA的緊急叫停和陸續批準上市，其所采用的檢測技術路線為高通量全基因組測序的方法。價格方面，華大基因對深圳市居民享受政府補貼最低僅需880元，在其他地區2600元，貝瑞和康全國價格為2600元。

在腫瘤診斷醫療領域，博奧醫學、華大基因、迪安診斷和達安基因成為首次獲批的腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點機構。同時，新開源收購呵爾醫療、三濟生物、晶能生物三家公司各100%股權，并募集配套資金。收購完成后，新開源將進入腫瘤早期診斷、分子診斷、基因測序等體外診斷服務領域。北陸藥業投資南京世和基因生物技術有限公司，目前正積極協助世和基因盡快取得基因測序試點資格，以快速拓展高通量全景癌癥基因檢測市場。

三、基因檢測產業發展面臨的問題

（一）基因組樣本量決定疾病預測模型準確性

基因測序產品應用的成熟度取決于對基因組數據解讀的精準性，目前在二代測序技術（NGS）測序讀長較短的限制下，解讀能力主要受限于基于精確疾病分類的基因組數據匱乏。據Ebiotrade調查，69%的被調查人員認為數據的分析解讀是影響基因檢測產業發展最大的瓶頸。數據有效分析的三要素包括高性能計算平臺、專業的分析軟件和高質量的大樣本數據庫。由測序服務公司提供的原始序列文件在經過系統地分析處理前，無法提供任何有效的信息。計算平臺用于對測序儀器得出的原始序列文件進行質量剔除、序列匹配等一系列基礎分析工作，分析軟件和大樣本數據庫用于遺傳解讀和咨詢。數據分析的有效性將決定下游市場公司的核心競爭力。人體基因組共有23對染色體，包含超過60億個堿基，而目前僅有3%能從臨床給予解釋，急需利用數學建模的方法分析基因組上的突變信息與疾病之間的復雜關系。建模過程即建立基因組樣本自變量和臨床表型數據間的映射關系，為研究某類疾病在基因組上的變異信息，高質量的“專病”基因組對訓練模型參數的作用舉足輕重。

（二）技術瓶頸決定難以恢復成完整基因組

二代測序技術（NGS）測序讀長較短導致部分位點信息缺失。利用二代測序技術（NGS）測序時，待測DNA序列被隨機地打斷成較短的等長序列片段（< 150bp），并被制作成單片段模板（Fragment Templates）或雙片段模板（Mate-Pair or Pair-end Templates）。由于測序過程需多次重復以保證整個基因組序列被多次測序，所以制作好的模板被固定在球形支撐物上，通過Emulsion PCR方法進行擴增，每個堿基平均被覆蓋的次數稱為測序覆蓋深度（Sequencing Coverage Depth）。最后，對上百萬個模板進行并行測序。

通過二代測序技術（NGS）得到的短序列無法提供基因組上關于結構變異（SV）、拷貝數變異CNV的具體信息，導致腫瘤診斷與治療、遺傳病風險評估和輔助生殖等領域部分應用受限。分析測序數據時，需要根據序列片段與參照基因組的相似度，將測得序列定位到基因組染色體對應位置。這樣帶來兩個問題：（1）待測基因組與參照基因組來自不同個體，二者基因組存在差異，恢復待測基因組時導致誤差；（2）當待測樣本發生大范圍的堿基突變時，如結構變異（SV）、拷貝數變異CNV等，突變序列片段無法被定為回基因組，而這些信息恰恰對分析疾病與基因組的關系至關重要。

（三）復合型人才極度缺乏

二代測序技術（NGS）測序技術已非常成熟，真正開展測序服務需三類人才：做實驗的生物技術（BT）人才，做數據分析的生物信息技術（IT）人才以及涉及醫學診斷治療的遺傳咨詢人才。目前復合型人才在全球范圍都十分缺乏。目前國內生物技術人才基本與行業發展同步；生物信息技術人才所需人數與行業發展需求至少相差10倍，不過年輕一代的生物技術人才在IT領域有很強的學習能力，應該會很快彌補供需差；目前最缺乏遺傳咨詢人才，因為專業要求既懂基因，更懂臨床，未來需要更多有臨床經驗的人來學習基因。即使在美國，大部分公司也很難同時擁有優秀的生物技術+生物信息技術+遺傳咨詢人才組合團隊。

（四）臨床醫師缺乏基因組學認知，難以臨床指導治療方案

基因測序應用市場以臨床醫院為主，臨床醫師缺乏對基因組學的認知是影響基因測序臨床應用的重要瓶頸。基因測序數據非常復雜，大多數醫生難以對其進行分析，可能導致醫生對于二代測序技術（NGS）等新技術的抵觸情緒。并且僅有少數醫院擁有二代測序技術（NGS）等測序相關的儀器設備，大部分設備都在基因測序服務公司中，醫療機構也非常慎重地將患者資料交給其他專業人員進行分析。即使在基因測序應用最前沿的美國，臨床醫師對于基因組數據的臨床治療指導也有諸多不適。未來加強對醫師的基因組學知識培訓、改變其傳統行醫觀念意識，將在很大程度上改善基因測序技術的臨床應用情況。

四、推動天津市發展基因檢測產業的幾點思考

（一）依托學科優勢培育“遺傳+信息”的復合型人才

依托南開大學、天津大學、天津醫科大學、天津中醫藥大學等高校在生命科學、醫學等學科資源優勢，培育“遺傳+信息”的復合型人才。通過重點培養遺傳學科背景的專業人才學習生物信息學、醫學學科人才學習遺傳學的途徑，加快彌補遺傳咨詢人才和遺傳專業醫師的人才短板。深度挖掘中醫學科資源優勢，探索基因數據分析與中醫診療結合的個性化診療模式，尤其在腫瘤等重大疾病和糖尿病等慢性病預防進行重點攻關，推動具有中國特色的精準醫療模式的發展。

（二）依托華大基因壟斷優勢進行產業培育

依托華大基因集團的壟斷優勢進行產業培育。依托深圳華大基因國家基因庫北方庫的數據資源，根據應用需求反向開發基因檢測服務。以科研應用、臨床應用以及健康管理等下游應用領域需求出發，反向開發個性化定制的基因檢測服務，特別是針對京津冀地區易患病診療方向，如肺癌、大腸癌、乳腺癌等重大疾病治療，心腦血管、糖尿病慢性病預防，先天性聾啞、白化病遺傳疾病預防等；依托華大基因集團產業鏈優勢，以“內部裂變+外部吸引”的方式進行產業培育。基因診斷產業是技術難度較高的高技術服務業，對于人才的要求相對較高。一方面可以依托天津華大基因的技術壁壘和在產業中下游雄厚的臨床和科研應用基礎，鼓勵其公司內部科技人員平臺上進行創業，實現裂變式發展。另一方面選擇自創區、自貿區等開放程度高、創新創業環境突出的區域建設基因檢測產業技術研究院、公共技術平臺，科技園區、孵化器、眾創空間等科技創新平臺，完善創新創業環境，吸引國內外一流人才到津創業。

（三）通過政策資金引導進行戰略布局

基因診斷產業的快速發展給未來實現精準醫療提供了可能。應加強前瞻性政策設計和戰略性資金支持，引導科研機構和企業進行戰略布局。一是布局三、四代測序技術。雖然二代基因測序技術（NGS）是目前發展最為成熟的測序技術，但是其測序序列短、難以恢復完整基因組的技術缺點很難保證在較長時間內依然占據行業主流。三、四代技術一旦完成商業化進程可以很快替代二代技術，形成較高的技術壁壘。二是重點布局潛力市場。由于環境污染和亞健康等因素的影響，京津冀地區的肺癌、腸癌等重大疾病和糖尿病、高血壓等慢性病的案例與日俱增，特別是肺癌病例每年以百萬級數量增長，這給科研和臨床應用指明了方向，也是未來發展潛力最大的醫療市場。

責任編輯：馮時

作者簡介：楊煜（1982—），天津市科學學研究所。郵編：300011

中圖分類號：F062.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006－1255－（2016）03－0013-05