水飛薊賓預防抗結核藥所致肝損傷效果的Meta分析

石清紅，周本剛，郭鵬，聶進，陳玲，張建勇( 遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003； 遵義醫學院)

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水飛薊賓預防抗結核藥所致肝損傷效果的Meta分析

石清紅1，周本剛2，郭鵬2，聶進1，陳玲1，張建勇1(1 遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003；2 遵義醫學院)

摘要：目的系統評價水飛薊賓預防抗結核藥所致藥物性肝損傷的效果。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫和萬方數據庫，查找水飛薊賓預防抗結核藥所致藥物性肝損傷效果的臨床隨機對照研究(RCTs)，檢索時限為從建庫至2015年7月。由兩位研究者按照納入及排除標準進行文獻篩選、資料提取和文獻質量評價，應用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果共納入7個RCTs、1 612例患者。Meta分析結果顯示，水飛薊賓預防性保肝治療組肝損傷發生率低于常規抗結核治療組(RR=0.27，95% CI為0.21～0.35，P<0.01)。兩組停藥發生率(RR=0.75，95% CI為0.48～1.18)、不良反應發生率(RR=0.70，95% CI為0.46～1.07)比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。結論水飛薊賓對抗結核藥所致藥物性肝損傷有一定的預防作用。

關鍵詞：藥物性肝損傷；水飛薊賓；抗結核藥；Meta分析

現代結核病控制策略強調，為控制結核病情應聯合應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和(或)鏈霉素6～9個月的規范抗結核治療[1]。由于治療時間長，服藥種類多，治療期間部分患者不能耐受抗結核藥所致的不良反應，如肝損傷、胃腸道功能紊亂、皮膚過敏等[2]，特別是肝損傷，患者治療依從性差，甚至中斷治療，繼而導致耐藥結核菌產生[3]。抗結核藥所致肝損傷成為影響結核治療效果的關鍵性因素。水飛薊賓是公認具有保肝作用的藥物，對急慢性肝炎、毒性物質引起的肝炎等均有良好效果。但其在抗結核治療中的應用效果存在爭議。本研究采用Meta分析法系統評價預防性應用水飛薊賓對抗結核藥所致藥物性肝損傷的效果，以期為臨床合理用藥提供參考依據。

1資料與方法

1.1檢索策略由兩名檢索員獨立采用檢索式檢索the Cochrane library (更新至2015年第6期)、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫和萬方數據庫。中文檢索詞：水飛薊賓、水飛薊素、水林佳、利加隆、利肝隆、結核、肝損害、肝損傷、肝功能異常；英文檢索詞：silybin、silymarin、silibinin、legalon、Tuberculosis、TB、ATDH、liver injury、hepatic dysfunction、impaired liver function。檢索時限均為建庫至2015年7月。根據不同數據庫特點，采用主題詞與自由詞相結合的方法進行檢索，并追溯納入文獻的參考文獻，力求查全。

1.2納入標準及排除標準納入標準：①研究類型：所有采用水飛薊賓預防抗結核藥所致肝損傷效果的臨床隨機對照研究(RCTs)，無論是否實施盲法；②研究對象：臨床確診的結核患者，既往無基礎肝病史，治療前肝功能正常；③干預措施：兩組均予規范抗結核治療方案，試驗組采用水飛薊賓預防性保肝治療，對照組不予任何保肝治療；④結局指標：藥物性肝炎發生率、停藥發生率及不良反應發生率。排除標準：①征稿啟事、會議通告、評論；②無對照的臨床實驗；③對照組給予保肝治療；④治療前有肝功能異常者；⑤療效判斷指標不明確者；⑥數據無法提取者；⑦重復發表的文獻及會議摘要；⑧尚未公開發表的文獻。

1.3文獻篩選及資料提取由兩名研究員根據納入標準及排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取。如有篩選及評價分歧，討論決定或通過第三方裁決。資料提取內容包括納入研究的基本特征(作者、發表時間、患者來源、病例數、觀察周期)、干預措施的具體細節(藥物名稱、劑量、用法和給藥途徑)、肝損傷發生率、不良反應發生率及停藥率。在涉及含有多組研究的臨床RCTs時，提取與本研究相關的試驗組與對照組。

1.4納入文獻偏倚風險評價根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0中RCTs的偏倚風險評估工具，對所納入文獻進行偏倚風險評價。具體包括：①是否應用隨機方法；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法(單盲、雙盲、三盲)；④結局數據是否完整；⑤是否存在選擇性報告結果；⑥其他偏倚。兩名研究員單獨進行評價。如有爭議，第三方協商解決。

1.5分析方法采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。各研究間異質性檢驗采用χ2檢驗(設檢驗水準α=0.1)，如異質性檢驗結果顯示各研究間不存在異質性或異質性較小(I2≤50%，P≥0.05)，采用固定效應模型計算合并效應量；如異質性檢驗結果顯示各研究間存在異質性(I2>50%，P<0.05)，分別采用固定效應模型、交替隨機效應模型進行Meta分析。結果一致性好，說明無明顯異質性來源，則采用隨機效應模型進行合并分析；結果一致性差，則不進行合并分析，只進行描述性分析。采用漏斗圖分析發表偏倚。計數資料采用相對危險度(RR)及其95%CI進行描述。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1納入文獻的基本情況檢索到的文獻經篩選、剔除，共有7篇文獻[4～10]進入研究。7篇文獻均為中文文獻，共1 612例患者，其中試驗組809例、對照組803例。見表1。7篇文獻均存在隨機方法、分配隱藏、盲法的描述不足，其他偏倚來源均不清楚，僅1篇文獻[9]有關于病例失訪或退出情況的報道，納入文獻總體質量不高。

表1　納入文獻的基本特征

注：結局指標：1:肝功能損害；2：停藥情況；3：不良反應發生情況；4：ALT；5：AST；6：TBIL。√：有；×：無；─：不清楚。

2.2Meta分析結果

2.2.1肝損傷發生率7篇文獻共納入研究對象1 612例，其中試驗組809例、對照組803例。組間異質性低(I2=3%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組肝損傷發生率比較差異有統計學意義(RR=0.27，95%CI為0.21～0.35，P<0.01)。

2.2.2停藥率4篇文獻[6，8～10]報道停藥率，共納入研究對象1 308例，其中試驗組659例、對照組649例。組間無異質性(I2=0)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組停藥率比較差異無統計學意義(RR=0.75，95%CI為0.48～1.18，P>0.05)。

2.2.3不良反應發生率5篇文獻[4，6，8～10]報道不良反應，共納入研究對象1 392例，其中試驗組701例、對照組691例。組間異質性低(I2=12%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(RR=0.70，95%CI為0.46～1.07，P>0.05)。提示抗結核治療中預防性應用水飛薊賓保肝不能降低不良反應的發生風險。

2.2.4敏感性分析剔除年齡偏大(>50歲)、有復治結核的研究，僅1篇文獻[10]被剔除。其余文獻行敏感性分析，結果顯示肝損傷發生率、停藥率、不良反應發生率的效應值無明顯改變。說明本研究Meta分析結果較穩定。

2.2.5發表偏倚和異質性處理發表偏倚分析：納入的7篇文獻，Meta分析均未行發表偏倚分析。異質性分析：所納入研究對象為肺結核患者，試驗前肝功能均正常，5篇文獻[4～7，9]試驗前排除合并肝損傷高危患者。結核化療方案可能存在一定個體差異，水飛薊賓用法、劑型、廠家等均不盡一致。4篇文獻[6,8～10]隨訪周期不一致，肝損傷評價標準存在差異。研究本身存在一定的臨床異質性。但異質性檢驗示，所納入的文獻異質性較低，各文獻間同質性好。提示本次Meta分析結果穩定性及可信度好。

3討論

我國是結核病高負擔國家之一，結核患病例數居世界第二位。全程、規范、有效的抗結核治療可治愈85%以上患者，是控制結核病疫情及傳播的主要手段[11]。但仍有部分患者不能完成規范的抗結核治療，導致治療失敗。最常見原因為抗結核藥所致藥物性肝損傷。據統計，我國抗結核藥所致藥物性肝損傷發生率高達30%[12]。一線抗結核藥，如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等均能導致肝損傷。如何降低藥物性肝損傷發生率、降低肝損傷程度，使結核患者順利完成規范治療方案，成為臨床亟需解決的問題。

水飛薊素是從水飛薊果實中分離、提取出來的一種黃酮類化合物，其中水飛薊賓為其含量最高、活性最強的成分[13]。現代藥理學證實，水飛薊賓具有抗氧化、抗炎、免疫調節、穩定肝細胞膜、促進肝細胞再生等多重作用[14]，可用于治療急慢性肝炎、酒精性性肝損傷、脂肪肝以及中毒性肝損傷等，具有保肝功能[15]。但其在抗結核治療中的應用效果存在爭議。

本文對水飛薊賓預防抗結核藥所致藥物性肝損傷效果的相關文獻進行Meta分析，共納入文獻7篇，均符合納入標準，但總體質量一般。Meta分析結果表明，抗結核治療期間預防性應用水飛薊賓能降低肝損傷發生率，與馬秋英等[16]報道一致。預防性應用水飛薊賓對抗結核藥所致停藥率無明顯影響，與任曉蕾等[17]報道存在差異，原因可能為納入病例藥物性肝損傷的高危因素未完全排除；病情嚴重程度、抗結核治療方案等存在個體差異；基因易感性因素無法排除，且追蹤隨訪的時間亦不一致。兩組均未出現明顯不良反應，不良反應發生率差異無統計學意義，說明本藥安全性好。本次Meta分析所納入的7篇文獻，1篇研究[12]受試者年齡明顯大于其他6篇，且納入病例中含有復治的肺結核患者，剔除該研究進行敏感性分析，結果較剔除前敏感性未發生明顯改變，但年齡、復治是否會對水飛薊賓的效果有影響，還需要進一步研究進行驗證。本Meta分析納入的研究對象多為中年患者，其結果外推到老年患者時需謹慎。此外，本研究所納入文獻數量較少，部分納入文獻樣本量偏小，檢驗效能不足，可能影響結果的可靠性。

總之，我們認為水飛薊賓對抗結核藥所致藥物性肝損傷有一定的預防作用。

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(收稿日期：2015-09-11)

中圖分類號：R595.3

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)08-0044-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.08.017

通信作者：張建勇(E-mail： zjy9453@163.com)

基金項目：貴州省教育廳自然科學資助項目(黔教合協同創新字[2013]07)。