角膜新生血管治療的研究進展

楊　紅，薛勁松，蔣　沁

作者單位：(210029)中國江蘇省南京市，南京醫科大學附屬眼科醫院

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·文獻綜述·

角膜新生血管治療的研究進展

楊紅，薛勁松，蔣沁

作者單位：(210029)中國江蘇省南京市，南京醫科大學附屬眼科醫院

Research advances of the treatments for corneal neovascularization

Hong Yang, Jin-Song Xue, Qin Jiang

Eye Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210029,Jiangsu Province, China

Correspondence to:Jin-Song Xue. Eye Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210029,Jiangsu Province, China.25068411@qq.com

Received：2015-12-16Accepted：2016-03-14

Abstract

?Corneal neovascularization(CNV) is caused by the unbalance of corneal avascularity maintaining factors, and then the limbus capillary invades the transparent corneal tissue. CNV is one of the common causes of blindness. In recent years, with the developing of immunology, molecular biology and pharmacology,we have made a lot of breakthroughs about the pathogenesis and treatment of CNV. However, there is no effective medicine and therapy for CNV. In this article we reviewed the pathogenesis, molecular mechanism of CNV, and focus on the progress of therapies.

KEYWORDS:?corneal neovascularization;pathogenesis;molecular mechanism;therapy

Citation:Yang H, Xue JS, Jiang Q.Research advances of the treatments for corneal neovascularization.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):665-669

摘要

角膜新生血管(corneal neovascularization ，CNV)是由維持角膜無血管的平衡因素被破壞，角膜緣的毛細血管侵入無色清亮的角膜組織導致。CNV是國內較常見的致盲眼病之一，近年來，盡管免疫學、細胞分子生物學和藥理學等學科發展讓我們對CNV的發病因素及治療的認識有不少突破,但病因多樣缺乏總結，且迄今為止，對CNV的治療尚無特效療法。本文將簡要闡述CNV的病因、發病機制，著重總結CNV的治療進展。

關鍵詞：角膜新生血管；病因；發病機制；治療

引用：楊紅，薛勁松，蔣沁. 角膜新生血管治療的研究進展.國際眼科雜志2016;16(4):665-669

0引言

角膜新生血管(corneal neovascularization ，CNV)常導致角膜失去正常透明性，是致盲的一個重要原因，亦是角膜移植術后發生排斥反應的高危因素，臨床上對治療CNV仍很棘手。近年來，國內外對CNV的治療進行了大量研究，并在藥物、眼表重建術及光動力療法等方面取得了迅猛的發展。

1 CNV的危險因素及病因

1.1 CNV的危險因素正常的角膜是無血管組織，有多種生理機制維持角膜的無血管狀態。亦有多種因素可造成調節機制失衡而導致CNV,如單純皰疹病毒感染,可造成角膜廣泛血管化和角膜脂質變性；長期配戴角膜接觸鏡(SCL)可致角膜表面缺氧狀態，尤以高度近視、高度散光患者配戴SCL較易發展CNV[1-2]；多種因素導致的角膜緣干細胞缺乏、翼狀胬肉、創傷、倒睫等[2]導致維持角膜無血管狀態的調節機制失衡，從而誘發CNV形成。

1.2 CNV的臨床病因在眼科患者中，CNV的病因分類(圖1)：先天因素如無虹膜，后天因素如角膜炎、角膜退化、外傷、醫療處理不當及傳染性疾病等均可引起CNV。

2 CNV的發生機制

角膜新生血管的發生是一個復雜的過程，其具體的發生機制尚不明確，目前認為新生血管的形成原因主要有缺氧、炎癥。缺氧使組織產生和釋放大量新生血管形成因子，從而刺激CNV形成。炎癥在新生血管的形成中起著之間或間接作用，巨噬細胞等炎癥細胞可產生大量的新生血管形成因子。目前研究發現新生血管形成因子有很多，主要有以下幾種。

2.1血管內皮生長因子血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是研究發現的功能最強的血管形成促進因子，其確切作用機制尚不清楚。Fukuda 等[3]研究認為缺氧使組織釋放腺苷，促進內皮細胞合成VEGF，同時缺氧可誘導細胞內缺氧誘導因子1(HIF1)的活性增強，它可以調節多種缺氧應激蛋白的基因表達，增強腫瘤細胞的無氧酵解能力，上調VEGF表達。VEGF與其受體KDR和FLT結合后可增強一氧化氮合成酶(NOS)的合成，NO通過抑制內皮細胞蛋白激酶Cδ(PKCδ)的活性和增加內皮細胞表面整合素的活性而促進內皮細胞遷移和增殖，最終形成新生血管。

圖1角膜新生血管的病因。

2.2堿性成纖維生長因子堿性成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)屬于酪氨酸激酶受體，廣泛存在于眼部各組織，正常情況下與肝素牢固結合，當細胞受損或缺血時被釋放出來與受體結合而發揮生物效應。

Piotrowicz等[4]用合成的和內源性的bFGF處理血管內皮細胞均可使內皮細胞遷移率下降，同時刺激內皮細胞增長。

2.3轉化生長因子-β轉化生長因子-β(TGF-β)是一超大家族，其廣泛表達于角膜緣表面上皮、結膜、晶狀體上皮中。具有各種調節細胞增殖、遷移、分化和凋亡等功能。TGF-β超家族成員是通過Ⅰ型和Ⅱ型絲氨酸/蘇氨酸跨膜受體傳導信號的，TGF-β受體激活后使其位于羧基端的絲氨酸磷酸化，Smad蛋白形成二聚體，直接轉運至細胞核，行使轉錄因子功能[5]。

2.4表皮生長因子表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)廣泛存在于角膜上皮、角膜基質、內皮細胞及淚液中，EGF能促進臍靜脈內皮細胞(HUVECs)的增殖和遷移，在體內實驗中能刺激新生血管形成。Kedar等[6]研究發現口服EGF受體抑制劑PKI166能抑制人EGF陽性的腎癌和膀胱癌等裸鼠移植瘤的新生血管形成和腫瘤的生長。

2.5基質金屬蛋白酶家族基質金屬蛋白酶家族(MMPs)其由血管內皮細胞分泌，包括基質間膠原酶(MMP-1)，基質溶解素-1(MMP-3),基質溶解素-2(MMP-10)及明膠酶A(MMP-2),其在角膜組織中以無活性的酶原形式存在，當角膜組織發生炎癥缺氧時，MMP-2降解血管基底膜或細胞外基質而參與CNV形成[7]。

3 CNV的治療進展

目前對于CNV的治療具有很大挑戰性。治療CNV的目的是抑制新生血管生成或消退新生血管，抗新生血管即角膜受刺激時抑制血管新生，消退治療是誘導已生成但尚未成熟或已成熟的血管消退，本文將這些治療方法廣泛歸類為內科和外科治療。以下將分別詳細闡述過去各個常用治療方法，并對一些潛在治療給予簡單概括。

3.1內科治療

3.1.1免疫抑制劑(1)類固醇激素。實驗研究發現局部運用激素治療CNV取得了良好的療效，類固醇激素抑制CNV的機制與膠原蛋白的調節、基底膜溶解及前列素復合物抑制劑的合成有關。Folkman等[8]研究發現肝素鈉、環糊精能加強糖皮質激素的抗新生血管作用，觀察可的松聯合肝素鈉使用發現抗新生血管作用加強，因此把這一聯合叫“新生血管激素”。類固醇激素能抑制與CNV有關的炎癥因子，但不能消除已有的新生血管，且其具有青光眼、白內障、醫源性感染、單純皰疹復發等副作用，因此我們仍需探索更有效且副作用小的治療方法。(2)雷帕霉素與環孢素A。在治療CNV過程中，一些研究者還對其他免疫抑制劑如雷帕霉素與環孢素A進行了研究,在單純皰疹病毒1型誘發的大鼠CNV模型中局部給雷帕霉素，角膜新生血管生成明顯減少[9]。而另一研究組發現在兔子角膜同種異體移植模型中單獨使用5%雷帕霉素或者與環保霉素A聚乳酸晶片聯合使用均能降低炎癥細胞的浸潤及VEGF mRNA表達水平[10]。(3)沙利度胺類似物。沙利度胺是一種免疫抑制劑及抗炎藥物，其能抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)、成纖維生長因子(FGF-2)的生成，因此，其將成為抗新生血管的潛在抑制劑。Lee等[11]研究發現給予水溶性沙利度胺類似物CC-3052能夠抑制縫線模型誘導的CNV。(4)他克莫司。他克莫司FK506 是一種強力的新型免疫抑制劑，通過抑制IL-2 的釋放全面抑制T 淋巴細胞，較環孢素A 的作用效果強100倍。Park等[12]在兔子誘導的縫線模型中分別結膜下注射貝伐單抗、他克莫司。對比分析后發現局部滴用及結膜下注射FK506 抑制CNV的效果與貝伐單抗相似。

3.1.2抗血管內皮生長因子(1)VEGF抑制劑。VEGF是抗新生血管的重要治療目標，VEGF家族包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和胎盤生長因子。VEGF-A能通過結合VEGFR-2受體誘發角膜新生血管生長，而VEGF-C和VEGF-D能分別通過VEGFR-2、VEGFR-3刺激淋巴管生產。阻斷VEGF受體可以通過調節酪氨酸激酶受體信號通路而減少角膜血管及淋巴管的新生；現在許多不同方法用于阻滯VEGF-A信號通路，例如，單克隆抗-VEGF免疫球蛋白或抗原將結合片段，融合蛋白適體，可溶性VEGFR及抗VEGFR拮抗劑。貝伐單抗及雷珠單抗是一種完全抗-VEGF-A免疫球蛋白，為目前臨床常用的治療CNV的抗-VEGF抗體，其被廣泛應用于許多視網膜疾病。Agarwal等[13]將全層角膜移植、病毒性角膜炎、粘連性角膜白斑等引起角膜新生血管的12例患者進行雙盲隨機對照試驗，4例在早期(小于12wk)給貝伐單抗，裂隙燈觀察CNV的形態及生長情況，結果發現4例中3例患者CNV明顯消退；8例患者在成熟期(大于12wk)給予貝伐單抗，有5例患者新生血管明顯消退。因此臨床上使用貝伐單抗對CNV具有短期治療安全有效的作用；Ferrari等[14]發現在小鼠縫線模型中結膜下注射雷珠單抗，CNV明顯減少。此外，另一種叫FD006新型抗VEGF-A抗體與VEGF的結合能力較強，在一組堿燒傷模型中，其比貝伐單抗具有更好降低新生血管的療效[15]。此外，有研究發現托珠單抗也具有抗新生血管的作用，Yoo等[16]在縫線模型中結膜下注射托珠單抗與貝伐單抗，分別在7、14d監測血管長度及病理組織中VEGF含量，結果發現托珠單抗與貝伐單抗具有相同的療效，因此托珠單抗也具有抗新生血管的作用。胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)是一種肝素結合酸性蛋白，在體內可由多種間質細胞合成分泌，其堿基序列與 VEGF基因有高度的同源性，屬 VEGF家族。ZY1是一種來源于PLGF且有21個氨基酸的新型多肽。Zheng等[17]研究了ZY1在VEGF誘導的恒河猴脈絡膜和視網膜內皮細胞增生、遷徙和血管形成的作用，同時通過小鼠的角膜微囊血管生成試驗和氧誘導視網膜病變試驗，發現 ZY1 能夠抑制 VEGF 誘導的 RF/6A細胞增生、遷移和管腔形成。因此提示ZY1 能夠有效的抑制病理性新生血管生成，這為角膜新生血管治療提供了新的理論依據。(2)姜黃素納米粒子。Pradhan等[18]在角膜堿燒傷模型中局部予姜黃素納米粒子處理，裂隙燈下觀察角膜新生血管較對照組明顯減少，進一步研究發現其主要是通過抑制VEGF、炎癥因子及金屬蛋白酶的表達；且電子顯微鏡下觀察病理組織沒有任何不利的改變，因此，姜黃素納米粒子將是治療角膜新生血管的潛在候選藥。(3)低氧誘導因子1α(HIF-1α)。HIF-1α能結合VEGF基因啟動子并激活VEGF轉錄。因此Chen等[19]設計HIF-1αRNAi-A重組體表達特異性HIF-1α shRNA，在戴角膜接觸鏡引發角膜新生血管模型中結膜下注射shRNA來測試其療效，結果發現shRNA通過降低VEGF、金屬蛋白酶(MMP)-2/9及IL-1β的表達成功抑制角膜新生血管。(4)血小板衍生生長因子受體抑制劑。血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)是參與細胞生長、分化、血管新生及組織重建的蛋白質。研究發現在堿燒傷小鼠腹膜內注射PDGF受體抑制劑致毛細血管周細胞的丟失和毛細血管密度降低，Pérez-Santonja等[20]在兔子角膜縫線模型中局部給貝伐單抗、舒尼替尼，分別在7、14d觀察角膜新生血管的情況，結果顯示舒尼替尼及貝伐單抗組角膜新生血管均明顯減少，因此PDGF受體抑制劑聯合抗VEGF具有明顯抑制CNV的作用。

3.1.3抗血管生成因子(1)色素上皮衍生因子(pigment epithelium- derived factor，PEDF)是由人及動物視網膜色素上皮細胞(RPE)分泌的一種天然糖蛋白。Kuerten 等[21]將PEDF基因轉染到RPE細胞，再將該細胞移植到角膜堿燒傷的白兔球結膜下，結果顯示角膜新生血管在14d降低37.5%，第21d減少47%；因此，移植轉染了PEDF的ARPE-19細胞分泌的色素上皮衍生因子具有抑制CNV的作用。Matsui等[22]在兔子角膜新生血管模型中分別給磷酸鹽緩沖鹽水及PEDF衍生合成肽P5-2肽處理，結果顯示P5-2處理組8-羥基脫氧鳥苷、VEGF明顯減少。因此重組色素上皮源性因子能夠抑制VEGF表達而抑制CNV，PEDF衍生片段的全尺寸蛋白能抗血管生成，其是眼新生血管性疾病治療的潛在候選藥物。(2)血管抑制蛋白-1是內皮源性的新生血管負反饋調節機制，Zhou等[23]將重組腺病毒編碼的人血管抑制蛋白-1注射到角膜堿燒傷的結膜下，結果發現其能下調VEFG-R2的表達而減少角膜新生血管。(3)多硫酸肝素-內皮抑制素(poly-sulfated heparin-endothelial statin，PSH-ES)是內皮細胞增殖和血管新生的內源性抑制劑，其能特異抑制內皮細胞增殖。Li等[24]在小白兔角膜堿燒傷后小鼠球結膜下注射PSH-ES及ES，結果發現兩者均能顯著降低角膜血管新生，且PSH-ES療效較ES明顯，因此內皮抑制素具有較強抑制CNV的能力，是治療CNV的潛在新型藥物。

3.1.4其他藥物治療(1)非甾體抗炎藥。糖皮質激素是治療眼部炎癥的有效方法，但長期使用糖皮質激素會有青光眼、白內障等副作用。而非甾體抗炎藥具有糖皮質激素類似或者更好的療效，且其副作用較小，是治療CNV較好的選擇。非甾體抗炎藥的治療目標是前列腺素合成物，前列腺素合成物是促血管新生因子，在角膜炎癥及外傷痊愈時產生。新生血管內皮細胞表達有絲分裂誘導劑同形異構體COX-2，NSAIDs特異性抑制環氧合酶(COX)從而抑制花生四烯酸轉化成前列腺素合成物。Pakneshan等[25]在角膜新生血管模型中給予NSAIDs后檢測VEGF、bFGF的水平，研究顯示NSAIDs均能抑制VEGF及bFGF蛋白的表達，但選擇性COX-2抑制劑抑制bFGF比VEGF療效好。然而，NSAIDs的臨床療效被證實是不穩定的[26]，據報道長期使用將導致角膜潰瘍、角膜融化等并發癥，因此，NSAIDs不作為抗CNV的一線藥。(2)神經生長因子-4 (Netrin-4)是神經生長因子的家族成員之一，神經生長因子能抑制角膜內皮細胞、誘導基質細胞凋亡及減少嗜中性粒細胞、巨噬細胞滲透，其能促進色素上皮衍生因子表達而降低NK-KBp65表達。Han等[27]在角膜堿燒傷動物模型中局部給Netrin-4，角膜新生血管顯著減少，這一結果表明Netrin-4對抗眼球表面新生血管疾病具有重要意義。(3)低分子量肝素牛黃膽酸鹽7(LHT7)。Yoon 等[28]用硝酸銀誘導CNV模型后結膜下注射LHT7、貝伐單抗及生理鹽水，分別在7、14d時間點用裂隙燈觀察CNV情況。結果顯示，LHT7、貝伐單抗處理組其新生血管數目均較生理鹽水組明顯減少，表明LHT7具有抑制CNV的作用。(4)血管黏附蛋白(vascular adhesion protein-1，VAP-1)。Enzsoly 等[29-30]研究發現小鼠角膜微囊袋模型中給予VAP-1抑制劑U-V002可降低IL-1，從而減少角膜組織巨噬細胞浸潤、淋巴管及血管的生成，但其對VEGF-A誘發的新生淋巴管及新生血管無作用。有研究表明在兔子角膜縫線模型中VAP-1/SSAO活力增加，含VAP-1/SSAO抑制劑LJP1207聯合貝伐單抗能降低VAP-1/SSAO活性；而單獨使用LJP1207抑制CNV療效有限。(5)核心蛋白聚糖是一種小的富含亮氨酸蛋白聚糖，其能抑制內皮細胞遷移及血管新生，核心蛋白聚糖基因的缺失導致角膜血管新生。Mohan等[31]通過角膜微囊袋模型局部給AAV5-dcn測試核心蛋白聚糖基因靶點的治療效應，發現核心蛋白聚糖基因治療能通過下調VEGF、巨噬細胞化學趨化蛋白、血管生成素而明顯抑制角膜新生血管。(6)大麻素1型受體。大麻素受體CB1亞型在中樞神經系統高表達，且睫毛內皮細胞、角膜內皮細胞及視網膜也有該受體；內源性大麻素可以被激活且是抗炎及抗新生血管的潛在靶點。Pisanti等[32]使用具有選擇性CB1拮抗劑利莫那班治療有角膜新生血管的兔子，結果發現利莫那班能顯著減少新生血管。(7)維生素 C。研究表明局部應用維生素 C 是一種有效的治療角膜新生血管的方法。Lee等[33]在兔子角膜新生血管模型中局部給予維生素C，通過光學顯微鏡測量角膜新生血管的面積，并測量角膜組織中血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶-9，發現局部應用維生素 C 治療可減少CNV的面積和長度。(8)基因治療通過直接注射裸DNA或使用電脈沖、基因槍及非病毒載體將不同治療基因轉移至角膜而治療CNV。Mohan 等[34]將靶向核心蛋白聚糖基因附帶腺病毒血清5(adeno-associated virus serotype 5，AAV5 ) 轉載到兔子角膜基質中，2min 后去除角膜上皮。結果發現AAV5 調節核心蛋白聚糖基因能減少CNV，且沒有明顯的副作用，這將可能成為治療CNV的新方法。

3.2外科治療

3.2.1角膜表層切除術有研究發現淺表性角膜切除術可用于治療角膜新生血管。Qian等[35]研究者應用淺表性角膜切除術聯合使用貝伐單治療2 例患者,治療前均有淺表性角膜新生血管，使用刀片刮除角膜上皮和淺表的血管，保留前彈力層的完整性，之后將貝伐單抗注入結膜下鄰近病變的血管；1～2wk后患者視力均得到改善，其中1例患者最佳矯正視力得到改善，且在 3mo的隨訪中沒有復發的跡象。因此，應用淺表性角膜切除術聯合使用貝伐單抗可能是治療CNV的新方法。

3.2.2細針透熱療法細針透熱療法(FND)是通過阻塞角膜血管來治療CNV。Pillai等將該技術應用于14例患者，這些病例分類為通透性角膜移植，角膜移植術后誘發免疫排斥反應，LK繼發性新生血管及單純皰疹性角膜炎[36]。經過FND后宿主的免疫排斥成功逆轉，角膜混濁趨于穩定，角膜炎癥改善,且術后無并發癥及散光。因此，應用FND治療CNV是安全有效。

3.2.3激光治療用于治療CNV的激光有亞激光、黃激光及Nd:YAG 激光。亞激光是利用其致熱損傷、消融血管的作用治療CNV，血紅蛋白具有高氬氣能量吸收率，因此，利用此特性來對充滿血紅蛋白的CNV進行精確聚焦并消融該血管[37]。但高能易引起一些副作用，如角膜變薄、角膜周邊出血、壞死性虹膜炎及虹膜萎縮和乳頭擴張等；因此，目前激光治療還未廣泛應用于臨床[38]。黃激光主要用來治療角膜移植術后免疫排斥反應、前角膜成形術常規治療無效及其它原因引起的CNV，Nirankari[39]研究發現氧合血紅蛋白及還原血紅蛋白能吸收黃激光而消耗較少能量，病理學組織檢查評估黃激光波長安全，其血管栓塞作用和亞激光相似，但黃激光在臨床上也不常用。Sharma等[40]用倍頻Nd：YAG激光對30只具有CNV的眼睛進行治療3mo，結果發現有54.15%新生血管徹底阻塞。因此Nd：YAG激光能安全有效減少CNV的面積。

3.2.4角膜緣干細胞移植角膜緣干細胞是維持角膜無血管的因素之一。在眼表損傷角膜緣干細胞后，角膜上皮缺損不能愈合，表現為慢性炎癥或CNV形成。臨床上，李保江等[41]研究者給予32例化學中重度燒傷患者行角膜緣干細胞自體移植術，結果發現90%患者角膜恢復透明、眼表構建成功。然而角膜緣自體移植術僅適用于單眼或雙眼局限性角膜緣受損患者，因此，發展了親屬或異體角膜緣移植術，但研究表明其存在移植排斥反應而再發生CNV，因此，臨床上不常用此方法治療CNV。

3.2.5羊膜移植術羊膜由一層很厚的基底膜和血管基質組成，研究顯示羊膜有減少炎癥、新生血管形成、促進上皮愈合等特性而用于移植重建堿燒傷眼表。李線等[42]研究者在堿燒傷的白兔模型中行羊膜移植，術后分別在14、30d觀察角膜新生血管的面積，結果發現術后CNV面積較正常組明顯減少；然而單用羊膜移植并不能完全重建眼表的功能，在部分患者必須聯合角膜緣干細胞移植術才能達到效果。

4小結

在促新生血管因子上調或抑制因子下調時角膜血管新生，為了預防和抑制角膜新生血管，一些與新生血管相關的因子如抗新生血管抗體、受體調節劑及新生血管通路抑制劑均被用于臨床；在此總結了近期治療進展,然而，這些新型治療方法在臨床實踐中的療效及安全性還需進一步研究證實。

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DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.19

收稿日期：2015-12-16 修回日期： 2016-03-14

通訊作者：薛勁松，畢業于南京醫科大學，本科，副主任醫師，研究方向：角膜病.25068411@qq.com

作者簡介：楊紅，南京醫科大學在讀碩士研究生，研究方向：角膜病。