百格斯和乳酸依沙吖啶與碘伏換藥敷料的臨床療效及細(xì)胞增殖毒性比較

郭 建,文海若,丁 寧,陳小雄

100730北京市,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院急診科(郭建,丁寧,陳小雄)；中國食品藥品檢定研究院國家藥物安全評價監(jiān)測中心,藥物非臨床安全評價研究北京市重點實驗室(文海若)

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·論著·

百格斯和乳酸依沙吖啶與碘伏換藥敷料的臨床療效及細(xì)胞增殖毒性比較

郭 建,文海若,丁 寧,陳小雄

100730北京市,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院急診科(郭建,丁寧,陳小雄)；中國食品藥品檢定研究院國家藥物安全評價監(jiān)測中心,藥物非臨床安全評價研究北京市重點實驗室(文海若)

【摘要】目的了解臨床常用傷口抗菌敷料百格斯、乳酸依沙吖啶和碘伏對頭面部感染傷口的療效、成本以及細(xì)胞增殖毒性。方法回顧性分析2013年7月—2014年4月北京同仁醫(yī)院急診外科收治的各種原因所致頭面部皮膚裂傷清創(chuàng)縫合術(shù)后感染患者46例，根據(jù)采用的抗菌溶液不同，將患者分為百格斯組(16例)、碘伏組(15例)及乳酸依沙吖啶組(15例)，分別采用相應(yīng)消毒劑進行換藥。記錄患者傷口愈合時間及治療費用。將CHL(中國倉鼠成纖維肺細(xì)胞)接種于96孔板，分別稀釋碘伏(0.000 5%～0.1%)、過氧化氫(0.002 5%～0.5%)、百格斯(0.1%～20%)及乳酸依沙吖啶(0.5%～100%)至8個不同濃度，加入培養(yǎng)基孵育6 h。用酶標(biāo)儀在450 nm波長處檢測各孔的吸光度(OD)值，以吸光率(%)=(OD(待測組)/OD(對照組))×100%評估細(xì)胞增殖抑制率。結(jié)果百格斯組、碘伏組和乳酸依沙吖啶組愈合時間、7 d愈合率及14 d愈合率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組治療費用比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中，碘伏組和乳酸依沙吖啶組治療費用低于百格斯組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。孵育6 h后，細(xì)胞增殖抑制率為乳酸依沙吖啶(41.922%)>百格斯(5.528%)>過氧化氫(0.058%)>碘伏(0.006%)。結(jié)論與碘伏和乳酸依沙吖啶比較，應(yīng)用百格斯對頭面部感染傷口治愈時間和治愈率均未見顯著差異，但治療費用較高，細(xì)胞增殖毒性中等。患者可根據(jù)免疫力及經(jīng)濟水平，選擇合理消毒劑。

【關(guān)鍵詞】創(chuàng)傷；消毒藥(劑)；傷口愈合；細(xì)胞增殖

郭建,文海若,丁寧,等.百格斯和乳酸依沙吖啶與碘伏換藥敷料的臨床療效及細(xì)胞增殖毒性比較[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(11)：1314-1317.[www.chinagp.net]

Guo J,Wen HR,Ding N,et al.Comparison of clinical efficacy and cytotoxicity among dressings of silver Ion,rivanol and iodophor[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1314-1317.

當(dāng)前，外科創(chuàng)傷的致傷形式日趨多樣化，如碾壓傷、爆炸傷、槍擊傷、刀刺傷、挫裂傷等，多數(shù)傷口如治療及時、清創(chuàng)徹底基本可以一期愈合，少數(shù)污染較重、暴露時間過長、局部組織損毀嚴(yán)重的創(chuàng)傷患者面臨傷口感染、延期縫合或愈合的情況。近年來，銀離子敷料因其具有廣譜抗菌、抗炎、吸收滲液等功效[1]，被廣泛應(yīng)用于臨床各領(lǐng)域，近年來，其對于感染傷口清創(chuàng)亦有諸多報道，但其費用較為昂貴。我國幅員遼闊，各地區(qū)醫(yī)療水平及經(jīng)濟發(fā)展極不均衡。本研究擬就銀離子創(chuàng)面抗菌修復(fù)材料，與傳統(tǒng)的抗菌敷料碘伏、乳酸依沙吖啶在療效、成本效益及細(xì)胞毒性方面進行比較。

1對象與方法

1.1研究對象回顧性分析2013年7月—2014年4月北京同仁醫(yī)院急診外科收治的各種原因所致頭面部皮膚裂傷清創(chuàng)縫合術(shù)后感染患者46例，其中男32例，女14例；平均年齡(34.4±7.6)歲；車禍創(chuàng)傷27例，煙花爆竹傷19例。患者均為淺層皮膚及皮下組織感染，表現(xiàn)為縫合后傷口局部紅腫，皮溫增高，伴膿性分泌物。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭面部創(chuàng)傷且處理時受傷時間<24 h，創(chuàng)傷嚴(yán)重程度以及污染程度為4級；(2)未合并嚴(yán)重顱腦損傷或身體其他部位嚴(yán)重?fù)p傷；(3)目前或近期未服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等；(4)無糖尿病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病病史；(5)年齡14～60歲。

1.2方法

1.2.1換藥對切口滲液較多或切口裂開者拆除切口皮膚及皮下縫線,徹底清創(chuàng),清除壞死組織,清除無效腔,用抗菌溶液沖洗傷口,再用氯化鈉溶液清洗傷口,1～2次/d,待創(chuàng)面基本干凈,肉芽組織新鮮,無壞死組織,膿液消失或不滲液時再行傷口延期縫合或待其自然愈合。根據(jù)采用的抗菌溶液不同，將患者分為百格斯組(16例)、碘伏組(15例)及乳酸依沙吖啶組(15例)。百格斯組傷口換藥時用百格斯原液(30 ml/瓶，宜春市雅信達醫(yī)療產(chǎn)品有限公司，批號:130428)直接沖洗濕敷傷口，2～3次/d，必要時將原液浸透無菌紗布后濕敷包扎傷口；碘伏組換藥時用碘伏原液〔500 ml/瓶，有效碘含量為(0.50±0.05)%，北京四環(huán)衛(wèi)生藥械廠有限公司，批號:20130516〕濕敷傷口2～3 min，必要時應(yīng)用碘伏紗條濕敷包扎傷口，根據(jù)傷口情況每日可多次換藥；乳酸依沙吖啶組換藥時應(yīng)用乳酸依沙吖啶原液〔500 ml/瓶，濃度(0.10±0.01)%，山東利爾康消毒科技股份有限公司，批號:130301〕沖洗浸泡傷口，每日傷口換藥，必要時濕敷或多次換藥。傷口愈合、局部無紅腫熱痛及異常分泌物判定為傷口愈合。記錄患者傷口愈合時間及治療費用，治療費用包括所需換藥敷料費用及傷口換藥費用，不含抗生素、其他檢查及治療等費用。

1.2.2細(xì)胞增殖毒性實驗因百格斯創(chuàng)面修復(fù)抗菌敷料主要組分為銀離子、明膠、過氧化氫、純化水等，故本研究亦對其有效組分過氧化氫進行細(xì)胞增殖毒性實驗。 將CHL(中國倉鼠成纖維肺細(xì)胞)置于含RPMI 1640培養(yǎng)基(10% FBS)的常規(guī)培養(yǎng)皿內(nèi)，37 ℃、5% CO2和相對濕度90%的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，培養(yǎng)基隔天更換，2～3 d達到融合。取10代以內(nèi)細(xì)胞接種于96孔板，接種密度2×104/孔。分別稀釋碘伏(0.000 5%～0.1%)、過氧化氫(0.002 5%～0.5%)、百格斯(0.1%～20%)及乳酸依沙吖啶(0.5%～100%)至8個不同濃度，加入培養(yǎng)基孵育6 h。更換含有CCK8(南京凱基生物)的培養(yǎng)基，繼續(xù)孵育2 h。用酶標(biāo)儀在450 nm 波長處檢測各孔的吸光度(OD)值，以吸光率(%)=(OD待測組/OD對照組)×100%評估細(xì)胞增殖抑制率。

2結(jié)果

2.1各組臨床療效及治療費用比較百格斯組、碘伏組和乳酸依沙吖啶組愈合時間、7d愈合率及14d愈合率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組治療費用比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中，碘伏組和乳酸依沙吖啶組治療費用低于百格斯組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2細(xì)胞增殖毒性實驗孵育6h后，細(xì)胞增殖抑制率為乳酸依沙吖啶(41.922%)>百格斯(5.528%)>過氧化氫(0.058%)>碘伏(0.006%)，提示相同條件下，相同體積的乳酸依沙吖啶產(chǎn)生的細(xì)胞毒性最低，而碘伏最高(見圖1)。

表1各組臨床療效及治療費用比較

Table1Comparisonofclinicalefficacyandtreatmentexpenseamongthethreegroups

注:與百格斯組比較，aP<0.05；b為χ2值

圖1　細(xì)胞增殖毒性實驗

3討論

隨著醫(yī)療水平的提高以及臨床無菌觀念增強，各類術(shù)后傷口感染的發(fā)生率逐漸降低。但急診創(chuàng)傷患者由于致傷因素復(fù)雜，如各種交通事故、工程事故等引發(fā)的大面積皮膚撕脫傷、碾壓傷[2]、挫裂傷、爆炸傷等，由于創(chuàng)面組織血管損傷嚴(yán)重，或傷口內(nèi)大量異物存在，即使經(jīng)過早期傷口清創(chuàng)、去除壞死組織、清創(chuàng)縫合等處理，傷口感染仍時有發(fā)生。

近年來，百格斯等銀離子(包括納米銀)換藥敷料已廣泛應(yīng)用于臨床，其療效也獲得臨床認(rèn)可。但其價格較傳統(tǒng)的傷口消毒劑(如碘伏、乳酸依沙吖啶等)明顯升高，從而也導(dǎo)致了患者治療成本上升。

本研究對臨床常用的消毒劑碘伏、乳酸依沙吖啶以及近年來備受關(guān)注的銀離子敷料百格斯對于頭面部感染傷口的治愈時間、治愈率及其成本進行了研究，同時還對其細(xì)胞增殖毒性等方面進行了更為基礎(chǔ)的研究，以便指導(dǎo)臨床治療。

近年來，含銀制劑因其抗菌作用被越來越廣泛應(yīng)用于感染傷口的處理。Li等[3]指出，含銀敷料可破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，抑制與細(xì)菌細(xì)胞復(fù)制有關(guān)的生物酶以及降低金黃色葡萄球菌呼吸鏈脫氫酶的活性。體外實驗表明，銀離子可抑制金黃色葡萄球菌菌落的增長并導(dǎo)致其細(xì)胞發(fā)生溶解。關(guān)于銀離子的殺菌作用機制研究較多，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，超細(xì)狀態(tài)銀、膠態(tài)銀其比表面極大，遇水或在水溶液中呈現(xiàn)Ag=Ag++e反應(yīng)；而氧化銀遇水呈現(xiàn)AgO+H2O=Ag2++2OH-反應(yīng)；因此，銀的殺菌作用主要與銀離子有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為Ag2+比Ag+離子的殺菌能力更強。有學(xué)者認(rèn)為氧化銀是一個微型電荷發(fā)生器，可不斷地釋放電荷，吸附并毀壞帶電荷(SH-)的細(xì)菌機體，直至使其死亡[4]。銀離子可通過細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白進行主動轉(zhuǎn)運，另外還可通過胞吞及胞飲作用轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)[5-6]。還有研究認(rèn)為，銀離子可以穿透細(xì)胞壁，進入細(xì)胞內(nèi)部，進而破壞細(xì)菌DNA以及新陳代謝過程中的關(guān)鍵性蛋白，從而阻斷其復(fù)制過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7]。銀離子對哺乳動物細(xì)胞具有低度毒性，因此銀離子敷料的應(yīng)用范圍僅限于傷口、慢性潰瘍、燒傷以及感染傷口的清創(chuàng)與換藥[8-9]。

碘伏作為最常用的消毒劑被廣泛應(yīng)用于臨床，如皮膚黏膜消毒、傷口處理等，但碘制劑應(yīng)用應(yīng)警惕其被污染的可能，近期世界衛(wèi)生組織提示廣大醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)用被污染的碘消毒劑可能導(dǎo)致爆發(fā)性假單胞菌感染[10]；一項隨機對照臨床試驗指出，對于下肢慢性靜脈潰瘍患者，應(yīng)用碘伏與愛康膚(銀離子抗菌敷料)以及其他抗菌敷料的療效并無顯著差異[11]。同時，Vermeulen等[12]通過對多個隨機臨床試驗回顧研究指出，沒有證據(jù)表明碘制劑敷料會使傷口愈合延遲。但是，也有一些體外實驗或動物實驗得出的結(jié)論是碘制劑具有細(xì)胞毒性并延緩傷口愈合[13-16]。

0.1%乳酸依沙吖啶溶液是臨床上最常用的殺菌防腐劑，對革蘭陽性菌及少數(shù)革蘭陰性菌有較強的殺菌作用，對球菌的作用最強，其藥理作用為:(1)通過使菌體蛋白變形、沉淀而起到殺菌作用，(2)在堿性(pH 7.5～8.5)條件下，作用最強，可強力殺滅細(xì)菌的繁殖體和芽孢、真菌、病毒等；(3)通過特有的滲透作用，達到對患病部位的深層消毒效果，對化膿菌有特效，從而起到治療腐皮的作用。因此，乳酸依沙吖啶可用于各種創(chuàng)傷、滲出、糜爛的感染性皮膚及傷口的沖洗消毒[17]。創(chuàng)面局部用藥，能減少創(chuàng)面滲出物并吸收滲出液，使創(chuàng)面保持干燥，促使肉芽組織生長，加速創(chuàng)面愈合[18]。但對于其毒性的研究以及其對細(xì)胞增殖的影響研究較少。

本研究結(jié)果顯示，與碘伏和乳酸依沙吖啶比較，應(yīng)用銀離子敷料對頭面部感染傷口治愈時間和治愈率均未見顯著差異，但銀離子敷料的治療總花費卻遠(yuǎn)高于碘伏和乳酸依沙吖啶。提示對于不同經(jīng)濟發(fā)展水平地區(qū)、不同消費能力的患者以及不同醫(yī)療條件的醫(yī)療機構(gòu)，應(yīng)合理使用不同的消毒劑。

Wijnhoven等[19]發(fā)現(xiàn)，銀離子對真核細(xì)胞的毒性要小于原核細(xì)胞。本研究進行細(xì)胞增殖毒性實驗發(fā)現(xiàn)，在相同劑量(體積)條件下，抗菌敷料的安全性為乳酸依沙吖啶>百格斯>碘伏。對于免疫力低下的患者(如嬰幼兒)，或傷口較深需長時間應(yīng)用上述藥物者，可依據(jù)其毒性結(jié)果選擇最合理的藥物進行傷口處理。研究表明，長期接觸銀及其化合物可導(dǎo)致銀在體內(nèi)蓄積，進而導(dǎo)致銀質(zhì)沉著癥，其表現(xiàn)為皮膚灰藍(lán)色色素沉著以及結(jié)膜色素沉著等眼部損害癥狀[20]，在本研究中暫未發(fā)現(xiàn)上述病例。理論上，被吸收的銀離子可隨母親血液通過胎盤進入胎兒體內(nèi)蓄積[21]。故而對孕婦而言應(yīng)用銀離子進行創(chuàng)面消毒應(yīng)慎重，尤其是深部創(chuàng)面消毒時，可選用其他傷口消毒藥物代替，如碘伏等。

作者貢獻：郭建、文海若進行課題設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；丁寧、陳小雄進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Comparison of Clinical Efficacy and Cytotoxicity Among Dressings of Silver Ion,Rivanol and Iodophor

GUOJian,WENHai-ruo,DINGNing,etal.

DepartmentofEmergency,BeijingTongrenHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy,cost-effectiveness and cytotoxicity of commonly used antibacterial wound dressings of silver ion,rivanol and iodophor on infective wounds on the head and face.MethodsA retrospective analysis was made on the data of 46 patients who got infection after debridement and suturing for skin laceration on the face caused by various reasons and received treatment in the Department of Emergency of Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University from July 2013 to April 2014,and all the patients were divided into silver ion group(n=16),iodophor group(n=15) and rivanol group(n=15) in accordance with the antibactierial dressings used.The three groups were treated with corresponding wound dressings,and wound healing time and treatment expense were recorded.Chinese hamster lung (CHL) cells were seeded in a 96-well plate,and iodophor(0.000 5%-0.1%),hydrogen peroxide(0.002 5%-0.5%),silver ion(0.1%-20%) and rivanol(0.5%-100%) were diluted into 8 different concentrations and were incubated with the cells for 6 hours.ELIASA was used to detect the absorbance value (OD value) of each well at 450 nm wave length,and the inhibition rate of cells proliferation was evaluated by OD(%)=(OD(test group)/OD(control group))×100%.ResultsThe three groups were not significantly different in healing time,7-day healing rate and 14-d healing rate(P>0.05).The three groups were significantly different in treatment expense(P<0.05);iodophor group and rivanol group were lower than silver ion group in treatment expense(P<0.05).After 6-hour culture,the inhibition rate of cells proliferation was rivanol(41.922%)>silver ion(5.528%)>hydrogen peroxide(0.058%)>iodophor(0.006%).ConclusionCompared with iodophor and rivanol,silver ion show no difference in healing time or healing rate of the head and facial infection wounds,and the cytotoxicity on cell proliferation is medium,whereas the total treatment expense is higher.Patients could make their choice on wound dressings according to their immunity and economic ability.

【Key words】Wounds；Disinfectants；Wound healing；Cell proliferation

(收稿日期：2015-07-23；修回日期：2016-03-14)

【中圖分類號】R 641

【文獻標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.018

通信作者：郭建，100730北京市,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院急診科；E-mail：guojian2221@163.com