帕金森病輕度認知功能障礙研究進展

400016 重慶市，重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科

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·新進展·

帕金森病輕度認知功能障礙研究進展

【摘要】帕金森病輕度認知功能障礙(PD-MCI)是指由帕金森病(PD)所致的對日常生活功能影響很小且沒有進展為癡呆的一組認知功能障礙綜合征，對預測帕金森病癡呆(PDD)的風險有潛在價值。隨著國際運動障礙協會(MDS)對PD-MCI診斷標準的提出，一系列研究應用此標準在PD-MCI發生、發展等方面提供新觀點，并對此診斷標準的合理性進行初步評價。本文就PD-MCI的流行病學及危險因素、臨床亞型特點、診斷、轉歸、治療做一綜述，提示PD-MCI發病率較高，有多種臨床亞型，但目前尚缺乏有效的治療手段，需要更深入的研究加以探索。

400016 重慶市，重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科

【關鍵詞】帕金森?。惠p度認知功能障礙；癡呆；危險因素；預后；治療

曲小麗，余剛.帕金森病輕度認知功能障礙研究進展[J].中國全科醫學，2016，19(12)：1371-1374.[www.chinagp.net]

Qu XL,Yu G.Research progress of Parkinson disease with mild cognitive impairment[J].Chinese General Practice，2016，19(12)：1371-1374.

隨著我國社會人口的老齡化,認知功能障礙對人群健康的影響日益突出。認知功能障礙是帕金森病(PD)常見的非運動癥狀。研究發現，近50%的PD患者在10年后進展為癡呆[1]。帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia,PDD)是指在PD基礎上，1年后隱匿出現緩慢進展的認知功能障礙，且此認知功能障礙足以影響患者的日常生活能力[2]。PDD影響了患者的生活質量，極大增加了陪護人員的負擔，消耗了大量醫療資源[3]。通過對帕金森病輕度認知功能障礙(Parkinson disease with mild cognitive impairment，PD-MCI)的相關文獻進行回顧，明確了輕度認知功能障礙(MCI)在非癡呆PD 患者中普遍存在，且可預示著PDD的發生。但因對PD-MCI無統一的定義，研究進展受到限制[4]。因此，國際運動障礙協會(MDS)于2012年提出統一的PD-MCI診斷標準[5]，內容包括簡略評價(Ⅰ級標準)和全面評價(Ⅱ級標準)(見表1)。近年來，國外學者使用此標準進一步研究PD-MCI，并對此標準的合理性進行初步探討。

1PD-MCI定義

MCI最初作為阿爾茨海默病的前驅癥狀被提出，后來逐漸沿用至其他可引起認知功能障礙和癡呆的神經退行性疾病[6-7]。早在2003年Knopman等[8]初步建議的PD- MCI診斷標準包括:(1)患者主訴認知功能減退，且最好經可靠來源佐證；(2)認知功能減退對日常功能影響很小且沒有進展為癡呆；(3)認知功能減退不能簡單歸因于老化。在此基礎上，2012年由MDS提出了廣為學術界接受的PD-MCI診斷標準[5]：(1)由患者或知情者報告、臨床醫師發現的認知功能減退；(2)認知功能減退應在相關量表測驗中有所反映；(3)認知功能減退不應顯著影響功能獨立性。新標準的改進在于醫護人員也可作為信息的提供者，并確定了具體的神經心理測驗及分界值，可定量測定認知功能減退程度。

表1　PD-MCI診斷標準

注：PD=帕金森病，MDS=國際運動障礙協會，PDD=帕金森病癡呆，PD-MCI=帕金森病輕度認知功能障礙

2PD-MCI的流行病學及危險因素

在一項樣本量為123例PD患者的研究中，采用PD-MCI Ⅱ級標準，將神經心理測驗診斷界值定為低于參考值1.5個標準差，新診斷為PD患者PD-MCI發病率為35%[9]。另有研究將神經心理測驗診斷界值定為單域內至少2項測驗低于參考值1.5個標準差或多域中各域至少1項測驗低于參考值1.5個標準差，可以得到較好的靈敏度及特異度，PD患者PD-MCI發病率為30%～37%[10]。由此可見，有相當一部分PD患者在診斷初期即出現認知功能的改變。Goldman等[11]使用MDS擬定的PD-MCIⅡ級標準對確診的48例PD-MCI患者與28例認知功能正常的PD(PD-cognitive normal，PD-CN)患者進行比較，發現兩組在運動癥狀嚴重程度方面有差異，但在發病年齡、教育水平、病程、是否使用緩解運動癥狀及非運動癥狀(如幻覺、睡眠、情緒等)的藥物等方面無差異。

3PD-MCI臨床亞型特點

既往的PD-MCI臨床亞型根據有無記憶力受損及受損域個數分為遺忘單域型、遺忘多域型、無遺忘單域型、無遺忘多域型。PD-MCI診斷標準[5]將PD-MCI臨床亞型細化，提出5個認知域，分別為注意力/工作記憶力、執行力、記憶力、語言流暢性、視空間能力，并根據受損認知域的個數分為單域亞型、多域亞型。了解PD-MCI臨床亞型特點有助于進一步探索不同認知域受損是否具有不同神經生物學基礎及臨床病程[11]。Goldman等[11]使用不同診斷界值(包括低于參考值1、1.5、2、2.5個標準差)得出樣本中的PD-MCI患者多數為多域受損，且在使用低于參考值2個標準差作為診斷界值時，執行力受損最常見。Marras等[12]亦得到相似結果，樣本中大部分患者(93%)屬于PD-MCI多域亞型。這與過去的研究結果不同，過去報道無論是遺忘型[13]或非遺忘型[14-16]均以單域受損為主。造成PD-MCI多域亞型發生率高的原因可能包括所使用的神經心理測驗量表數量、認知域數量及分型、PD病程、研究對象的不同；同時反映了PD-MCI診斷標準的特點，對多域受損僅需相應認知域1項測驗異常，而單域受損則需相應認知域2項測驗異常[11]。Marras等[12]對PD-MCI臨床亞型標準重新定義，要求無論單域受損或多域受損，各認知域中至少有2項測驗異常，結果樣本中單域受損占多數，且以執行力、視空間力受損為主，這與既往Goldman等[14]研究相一致。對PD-MCI臨床亞型的最佳定義尚需多中心、大樣本量進一步研究。另外，從上述研究可見，無論哪種定義方式，執行力受損在PD-MCI患者中均是最常見的。有研究已發現，多巴胺能類神經遞質的改變與人的執行功能受損關系密切，執行功能可反映大腦額葉的損害，特別是背外側前額皮質的損害，這種損害最終導致黑質紋狀體多巴胺通路和中腦皮質通路的退化[10]。另一研究顯示，早期PD患者中，黑質紋狀體多巴胺能不足與執行功能受損有關，而與記憶力、視空間能力受損無關[17]。由此可見，執行力受損很可能是PD-MCI中較早出現的癥狀。

4PD-MCI診斷

4.1神經心理測驗的分界值過去的研究指出確定診斷界值關系到PD-MCI的發病率及發病特點，并分別使用低于參考值1、1.5、2個標準差作為界值計算發病率，得到PD-MCI發病率在樣本中跨度大(10%～90%)[11]。PD-MCI診斷標準中對神經心理測驗在診斷PD-MCI的界值上推薦使用低于參考值的1～2個標準差。診斷界值的選擇直接影響某一方法對PD-MCI檢測的靈敏度，進而影響對這類患者的臨床處理及在相關研究中是否有資格入選。Goldman等[11]采用PD-MCIⅡ級標準，計算出所使用的神經心理測驗在不同診斷界值(低于參考值1、1.5、1.96、2、2.5個標準差)的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值，結果顯示將低于參考值2個標準差作為診斷界值時，PD-MCI診斷的靈敏度及特異度最佳。

4.2全面認知功能評價PD-MCIⅠ級標準提出蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、帕金森病認知評定量表(PD-CRS)、帕金森病量表-認知(SCOPA-Cog)、癡呆量表(MDRS)可用于評估全身認知功能，這些量表在臨床實踐中易獲得，若在PD-MCI診斷中有較好的靈敏度，可廣泛用于臨床。Marras等[12]使用PD-MCIⅡ級標準作為金標準對簡易智力狀態量表(MMSE)、SCOPA-Cog、MoCA在PD-MCI診斷效度上進行檢測，發現3者均不能獲得理想的靈敏度和特異度；同時發現，3者在PD-MCI評估、診斷上無差異。確診PD-MCI患者主要用于臨床研究，其所需要的是具有高特異度的測驗，使得目標人群被包括在內，確保結果得到合理分析。對于MoCA、MMSE、SCOPA-Cog 3項測驗，高特異度可通過降低診斷界值來實現，但同時降低了靈敏度。

4.3病前認知功能的評價根據PD-MCI診斷標準若將病前認知功能降低作為診斷依據之一，人群中PD-MCI發病率將明顯升高。同時，韋氏成人閱讀測驗(WTAR)作為推薦的評估量表，Goldman等[11]通過正規的神經心理測驗對其進行檢測，發現WTAR與整體智能、言語智能密切相關，但與其他認知域相關性小。另外，對發病前后認知功能的比較尤其適用于對認知功能降低十分敏感的人群，如一個高薪職員即使認知功能有輕度降低亦可致其不能繼續工作。因此，這種評估手段是否恰當仍需在量表的選取、適用的人群、定義的標準上做進一步研究。

4.4認知域與測驗在大多數PD-MCI研究中，對各認知域評估使用的量表數量從2～7個不等[11，18]。數量過多或不平衡可能造成PD-MCI分型的偏倚[5]，少于2個對診斷及分型可能是不合理的[19]。Biundo等[18]發現連線測驗(TMT)、復合分析測試(ROCF copy)、額葉評估測試(FAB)、數字廣度倒推、Rey聽覺詞語學習測試(RVLT)即時回憶在PD-MCI診斷上表現出很好的特異性，同時TMT-B、ROCF copy、RVLT即時回憶是所有被檢測量表中特異度最好的，若使用有效的診斷界值，這些涉及語言記憶力、注意力、視空間能力缺陷的神經心理測驗可很好的對PD患者進行PD-MCI篩查、診斷。有研究在各認知域測驗分組方面發現，有些測驗有潛在重復性(如視空間測驗中包括執行力)，有些測驗可能對多部位受損均敏感(如分類流暢性與額部、顳葉/后皮質受損有關)[20-21]。

5PD-MCI轉歸

Pedersen等[7]證實了使用PD-MCIⅠ級診斷標準在第1年隨訪期內確診PD-MCI者早期發生癡呆風險明顯增加；在接下來3年的隨訪期確診PD-MCI者，超過25%進展為癡呆，而無MCI的PD組，僅少于1%進展為癡呆；經過1年隨訪，被診斷為PD-MCI者幾乎半數進展為癡呆。這表明PD-MCI Ⅰ級標準對PD患者在預測PDD風險上可靠。另外，對確診PD的患者第1年內重復進行神經心理測驗可提高早期PD易患MCI的預測價值。Broeders等[9]發現最初無癡呆的122例PD患者，經過1年隨訪，17%被診斷為PDD。盡管診斷PDD無需神經心理測驗，但對早期排除了PDD的患者，在隨后1年里應至少重新評估1次，以減少PDD漏診率[8]。既往有研究發現，高教育水平可能使PD患者的認知功能有一定程度的保留[22]；Pedersen等[7]對早期PD患者研究發現，PD-MCI組與PD-CN組比較，兩組在教育水平上有差異；經過5年隨訪，部分MCI進展為PDD，部分未進展，然而經比較發現進展組與未進展組在教育水平上無差異，而在年齡、注意力、語言記憶力上有差異。低教育水平是否可增加PD-MCI進展至PDD的風險尚不明確。

6PD-MCI治療

與PD運動癥狀相比，PD的認知功能障礙缺乏有效的治療手段。同時，對PDD、PD-MCI也缺乏大型隨機雙盲對照試驗。到目前為止，對PD患者尚無可減緩或終止認知功能減退的干預手段。在過去10年里，利凡斯的明是唯一被證實治療 PDD 有效的藥物[23-24]。一項大型隨機對照前瞻性試驗結果顯示，與安慰劑相比，B型單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭對無癡呆的PD患者有改善認知功能作用，尤其是執行力和注意力[25]。近年來，PD-MCI非藥物治療備受關注。目前的治療手段主要包括認知功能訓練、體能鍛煉、物理治療、音樂及藝術治療、無創腦刺激技術，且多為非盲初步研究。研究發現，經過嚴格的認知功能訓練、程序化腦訓練，PD-MCI患者完成任務的速度提高，視覺記憶有改善。另外一項為期12周的研究表明，24例PD患者經過探戈練習與8例學習理論課程的PD患者相比，在視空間水平、執行力改善方面有差異，且效果可持續到干預后10～12周。尚無證據表明重復經顱磁刺激可顯著改善PD患者的認知功能[23]。

作者貢獻：曲小麗進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；余剛進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李婷婷)

Research Progress of Parkinson Disease With Mild Cognitive Impairment

QUXiao-li，YUGang.DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

【Abstract】Parkinson disease with mild cognitive impairment(PD-MCI) is a cognitive dysfunction syndrome,which is caused by Parkinson disease(PD),and PD-MCI has potential value in the prediction of Parkinson disease dementia(PDD).PD-MCI produces little effect on the ability of daily life and has not developed dementia yet.After the diagnostic criteria of PD-MCI was put forward by international Movement Disorders Society (MDS),new ideas have been put forward by a series of studies in the aspects of occurrence and development of PD-MCI by applying the criteria,and the rationality of the diagnostic criteria has been evaluated preliminarily.In this paper,epidemiology,risk factors,the characteristic of clinical subtypes,diagnosis,prognosis and therapy of PD-MCI were summarized,which suggested that the morbidity of PD-MCI with various clinical subtypes is high,while valid treatment means curing PD-MCI are still lacking at present and deeper research needs to be explored.

【Key words】Parkinson disease；Mild cognitive impairment；Dementia；Risk factors；Prognosis；Therapy

(收稿日期：2015-10-25；修回日期：2016-01-26)

【中圖分類號】R 742.5

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.12.003

通信作者：余剛，400016重慶市，重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科；E-mail：gangyuw2013@126.com

曲小麗，余 剛