高同型半胱氨酸血癥與腦梗死相關(guān)性臨床研究進(jìn)展

江賢智

【摘要】高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與腦梗死呈正相關(guān)，是導(dǎo)致患者腦梗死的危險(xiǎn)因素。據(jù)研究顯示，同型半胱氨酸（Hcy）與腦梗死關(guān)系密切，而補(bǔ)充葉酸、維生素B12能顯著降低同型半胱氨酸水平。近年來(lái)，隨著高同型半胱氨酸血癥與腦梗死相關(guān)性研究的不斷深入，對(duì)于高危人群的篩選、病情監(jiān)測(cè)、治療和預(yù)后均有重要的借鑒和指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】高同型半胱氨酸血癥；腦梗死；相關(guān)性；研究進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1671-8801（2016）02-0019-02

腦血管疾病是致死率和致殘率較高的一種疾病，其中80%屬于缺血性。腦血管疾病的危險(xiǎn)因素有很多，吸煙、酗酒、糖尿病、高血壓、高血脂等是三大公認(rèn)的高危因素。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)HHcy是腦梗死的一個(gè)新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但HHcy導(dǎo)致腦卒中的機(jī)制尚不完全清楚?，F(xiàn)筆者將對(duì)高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與腦梗死相關(guān)性研究作統(tǒng)一概述。

1.同型半胱氨酸（Hcy）的形成和代謝

同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝循環(huán)過(guò)程中的中間產(chǎn)物，是一種含巰基的氨基酸，由甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成。Hcy在人體內(nèi)以還原型、胱氨酸、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在[1]。

Hcy 的三條代謝途徑：（1）維生素B12作為輔助因子，在蛋氨酸合成酶和N5，N10- 亞甲基四氫葉酸還原酶的作用下，重新合成蛋氨酸。（2）維生素B6作為輔助因子，在胱硫醚-β合成酶的作用下，使其與縮氨酸結(jié)合成胱硫醚，并在其他酶的催化下分解成為α-丁酮酸和胱氨酸。（3）Hcy釋放到細(xì)胞外基質(zhì)，在血漿中主要以游離（20%左右）和與蛋白結(jié)合（80%左右）兩種形式存在，總稱(chēng)為Hcy。

2. 水平升高的影響因素

2.1遺傳因素（1）MTHFR基因位于人的常染色體上，其中至少有7個(gè)位點(diǎn)容易發(fā)生基因突變，研究發(fā)現(xiàn)，位于第4外顯子的C677T堿基最易突變。當(dāng)?shù)?外顯子的C677T堿基T轉(zhuǎn)換為堿基C時(shí)，將產(chǎn)生活性低、不耐熱的MTHFR，從而導(dǎo)致Hcy在血漿中的水平升高。MTHFR基因突變主要分為純合型、雜合型和野生型，其中，純合型突變對(duì)Hcy水平的影響是最大的。因研究中涉及的人群不同，兩者雖然存在一定的關(guān)系，但是，目前關(guān)于MTHFR突變型基因與腦梗死的發(fā)病聯(lián)系尚沒(méi)有定論。（2）CBS基因：CBS基因突變范圍較廣，截至目前，總共發(fā)現(xiàn)了100個(gè)以上的突變位點(diǎn)，其中與冠心病和腦梗死相關(guān)的有2個(gè)，位于307密碼子上的G919A和278密碼子上的T833C。G919A編碼的絲氨酸被甘氨酸取代，T833C編碼的蘇氨酸被異亮氨酸取代，研究認(rèn)為，可能是基因突變影響了CBS的活性，減弱了其與5-磷酸-吡哆醇和血紅素的作用，從而引起了Hcy濃度升高。

2.2營(yíng)養(yǎng)因素葉酸、維生素B6、維生素B12 等物質(zhì)是Hcy代謝過(guò)程中的輔助酶，對(duì)促進(jìn)Hcy代謝具有至關(guān)重要的作用，維生素B6、葉酸、維生素B12 的濃度與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，一旦三種物質(zhì)的濃度降低，就會(huì)引起Hcy濃度升高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充維生素B6、維生素B12和葉酸，可降低18%左右的腦梗死事件，尤其當(dāng)Hcy在降低20%時(shí)，腦梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)會(huì)明顯降低。但對(duì)于維生素B6等物質(zhì)是否能夠引起HHcy尚無(wú)明確定論。

2.3除了以上提到的因素外，患者的性別、年齡、種族、體重、生活習(xí)慣、服藥種類(lèi)及連續(xù)服藥時(shí)間等均與Hcy水平有一定的關(guān)系。如當(dāng)腎功能受損腎組織被破壞時(shí)，會(huì)出現(xiàn)腎組織中的Hcy代謝受阻現(xiàn)象，從而引起Hcy在腎內(nèi)積聚，大量Hcy進(jìn)入血液后，引起了Hcy水平的整體升高。除了腎功能受損，牛皮癬、糖尿病、白血病、甲狀腺功能低下、惡性腫瘤等疾病同樣會(huì)引起血漿中的Hcy濃度升高。Hcy的水平與性別有關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，男性體內(nèi)的Hcy水平顯著高于女性，該現(xiàn)象被認(rèn)為與雄性激素、肌酐濃度及骨骼發(fā)育水平有關(guān)。另外，絕經(jīng)后女性體內(nèi)的Hcy顯著高于絕經(jīng)前，可能與雌激素水平有關(guān)。藥物（利尿劑、避孕藥、左旋多巴、抗癲癇藥等）均會(huì)引起Hcy水平升高。Hcy升高與吸煙、嗜酒、食物等因素相關(guān)。

3.HHcy與腦梗死的關(guān)系

一項(xiàng)關(guān)于腦梗死與Hcy的研究表明，血漿中的Hcy每增加5umol/L，其罹患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)就相應(yīng)的增加了1.65倍；若血漿中的Hcy在原有水平上降低3umol/L，腦梗死風(fēng)險(xiǎn)將降低15%以上。

另有研究表明，主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊病變加重患者的Hcy水平顯著低于加重患者，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊病變加重者（Hcy水平較高）再次發(fā)生缺血性血管事件的概率顯著高于未加重者（Hcy水平低）。說(shuō)明HHcy可能與缺血性血管事件復(fù)發(fā)有關(guān)，其原因可能是受到了HHcy的血管毒性引起的血管損傷和血液高凝的影響[4]。

4.HHcyy與腦梗死的理論基礎(chǔ)

4.1 HHcy與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷高濃度的Hcy會(huì)逐漸破壞血管壁彈力層和膠原纖維，引起內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能上的改變，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血栓和動(dòng)脈粥樣硬化的形成?？赡艽嬖诘臋C(jī)制：在超氧化陰離子自由基、過(guò)氧化物、羥基等作用下，抑制NO的合成和促進(jìn)其降解，從而降低了NO的生物利用度，阻礙NO 介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張途徑。Hcy不僅可以通過(guò)產(chǎn)生超氧化物陰離子，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。Hcy還能阻斷人參皂甙的保護(hù)作用，在氧化應(yīng)激機(jī)制的作用下，引起嚴(yán)重的血管病變[5]。

4.2 在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行HHcy對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)HHcy使主動(dòng)脈上的血管平滑肌細(xì)胞數(shù)量增值了3倍，血管內(nèi)膜發(fā)生超長(zhǎng)增生現(xiàn)象，從而也增加了動(dòng)脈粥樣硬化的潛在風(fēng)險(xiǎn)。另外，高濃度的HHcy能夠促進(jìn)DN合成，使細(xì)胞由靜止期進(jìn)入快速分裂期，促進(jìn)了平滑細(xì)胞的增殖。

4.3 對(duì)凝血功能的影響：HHcy能破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)[3]?？赡軝C(jī)制包括：①HHcy能破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，通過(guò)抑制蛋白C活性和血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，降低內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用；②阻礙硫酸乙酰肝素的合成，降低抗凝血酶的抗凝作用；③激活凝血因子，抑制抗凝物質(zhì)的表達(dá)。④HHcy還能增強(qiáng)血小板的聚集功能，激活凝血因子[6]。

4.4 影響脂質(zhì)代謝①高濃度的HHcy能干擾低密度脂蛋白代謝的轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，勁兒加速LDL-C的氧化，減弱了HDL-C的保護(hù)作用。與Hcy結(jié)合低密度脂蛋白極易發(fā)生聚集和自發(fā)沉淀，從而引起膽固醇的積累，誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，使低密度脂蛋白在泡沫細(xì)胞中堆積，同型半胱氨酸化的低密度脂蛋白能改變NO的代謝和影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能，從而影響血脂代謝。②HHcy可增加纖維蛋白與α-脂蛋白細(xì)胞間親和力，從而抑制纖維蛋白和纖溶酶原的結(jié)合。

4.5 HHcy對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制的影響國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入5mmol/l的Hcy于體外培養(yǎng)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞后，免疫雜交結(jié)果顯示，磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的激酶受到激活[7]。Hcy可誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞壞死，而凋亡細(xì)胞壞死依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激轉(zhuǎn)導(dǎo)子信號(hào)，引發(fā)持久JNK活化，因此半胱氨酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制，可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化損傷會(huì)產(chǎn)生不利影響。

5.結(jié)語(yǔ)

腦血管疾病是威脅中老年人生命健康的高危因素之一，具有發(fā)病率、致殘率、致死率高的特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，維生素B6、維生素B12及葉酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，可能會(huì)增加缺血性腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)民眾對(duì)上述的3種物質(zhì)的攝入量遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家，因此通過(guò)采取強(qiáng)化維生素B族、葉酸攝入和其他預(yù)防方式，對(duì)于降低我國(guó)腦血管疾病發(fā)病率具有重大意義。

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