遺忘型輕度認知損害患者證候要素與認知功能的關系

張　然,魏明清,吳冬月,康盛華,倪敬年,張學凱,時　晶,田金洲

(北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100700)

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論著

遺忘型輕度認知損害患者證候要素與認知功能的關系

張然,魏明清,吳冬月,康盛華,倪敬年,張學凱,時晶,田金洲

(北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100700)

[摘要]目的探討遺忘型輕度認知功能損害(aMCI)的中醫證候要素與認知功能的相關性，為aMCI的辨證治療提供理論依據。方法2012年5月—2015年6月從北京中醫藥大學東直門醫院腦三科和記憶門診以及張貼海報招募的附近社區受試者344例，對受試者進行神經心理學、生化及腦磁共振檢查, 排除血管性癡呆患者5例，血管性輕度認知損害患者2例，合并甲狀腺功能減退患者1例，合并抑郁患者43例，年齡>80歲患者13例，剩余受試者根據輕度認知功能損害(MCI)和很可能阿爾茨海默病(AD)診斷標準, 分為正常組(NC組)127例、aMCI組95例和很可能AD組58例，采集3組受試者的中醫證候要素。采用雙變量相關分析aMCI的中醫證候要素與認知功能的相關性。結果3組之間簡易精神狀態檢查(MMSE)總分比較差異有統計學意義(P<0.05)，可能AD組

[關鍵詞]遺忘型輕度認知損害；證候要素；認知功能

1999年Petersen正式提出輕度認知功能損害(mild cognitive impairment,MCI)的概念，認為MCI是介于正常老化和早期癡呆的一種過渡臨床狀態，處于這種狀態的老年人存在1個或多個認知區域的損害，或者是與年齡不相符的認知能力普遍的輕度下降，但日常生活功能基本保留[1]。記憶型輕度認知功能損害(amnesia mild cognitive impairment, aMCI) 又稱遺忘型輕度認知功能損害，是MCI最常見的亞型，指以記憶缺失或單純記憶減退為表現，其他認知領域相對保持完整。Boyle等[2]開展的一項aMCI縱向隨訪研究結果表明，aMCI患者向阿爾茨海默病(AD)轉化的概率高于認知功能正常老年人的6.70 倍。近幾年來，中醫證候逐漸成為了MCI臨床研究的重點和中藥新藥的臨床適應證。但是，探討某一證候要素是否能夠反映它的臨床特征，就必須研究二者的相關性。本研究通過探究aMCI中醫證候要素與認知功能的相關性，旨在為aMCI的辨證治療提供理論依據。

1臨床資料

1.1一般資料2012年5月—2015年6月從北京中醫藥大學東直門醫院腦三科和和記憶門診以及張貼海報招募的社區受試者(包括北京海運倉社區、東四十條胡同等) 344例，年齡50～80歲，受試者均具有足夠的視覺和聽覺分辨力接受神經心理學測試，配合研究程序。

1.2診斷標準

1.2.1MCI診斷標準參照1999年Petersen等[1]提出MCI臨床診斷標準：①記憶主訴，最好有一個知情者確認；②客觀記憶損害，與年齡和教育匹配正常人群大約低1.5 SD；③總體認知功能大多完好；④日常生活活動基本保存；⑤沒有癡呆。

1.2.2AD診斷標準參照美國國立神經病、語言交流障礙和卒中研究所/老年性癡呆及相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)[3]擬定的臨床很可能的AD的診斷標準。

1.2.3中醫證候要素診斷標準參照《癡呆證候要素量表(PES-11)》[4]的證候要素診斷標準，包括腎虛、脾虛、氣虛、血虛、陰虛、陽虛、髓減、陽亢、內熱、痰濁、血瘀11個證候要素。各子項目所得積分值相加即為該證候要素的積分，積分≥7分為該證候要素成立。

1.3納入和排除標準

1.3.1aMCI的納入標準①主訴記憶力減退，通常需要他人證實；②與年齡不相符的客觀記憶力下降，邏輯故事回憶延遲回憶得分比年齡或教育匹配人群小于1.5～2 SD；③總體認知功能和日常生活能力基本正常，其嚴重程度達不到AD診斷標準；④無癡呆，不足以診斷AD(依據AD診斷標準)；⑤簡易精神狀態檢查(MMSE)得分24～30分；⑥臨床癡呆分級量表(CDR)得分0.5分，記憶項目必須為0.5分或1分，其他項目得分低于1分；⑦年齡 50～80歲。

1.3.2aMCI的排除標準①任何引起癡呆的神經系統疾病，包括AD、帕金森病、血管性癡呆、亨廷頓病、正常壓力腦積水、腦腫瘤、進行性核上性麻痹、癲癇、慢性硬膜下血腫及多發性硬化，有嚴重頭腦外傷史伴有持續神經功能缺損或已知的腦結構異常；②腦出血后腦水腫吸收前或蛛網膜下腔出血急性期；③抑郁狀態[漢密爾頓抑郁評定量表(HAMD)得分>7分]，或其他精神障礙；④有酗酒或精神類物質濫用史；⑤1個月內服用過能影響認知的藥物，如治療癡呆的藥物鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛以及新近被認可的其他藥物療法或具有影響認知功能的藥物；⑥評價前48 h內服用過擬交感藥、抗組胺藥、抗焦慮藥、安定藥；⑦評價前72 h內服用過抗精神病藥；⑧有嚴重的神經功能缺損以至于不能完成相關檢查，如便利手偏癱、各種失語、視聽障礙等。

1.3.3很可能AD的納入標準①符合癡呆的診斷標準；②符合NINDS-ADRDA的很可能的AD診斷；③MMSE得分14～24分；④海金斯基缺血量表(HIS) 得分≤4分；⑤CDR得分1～2分；⑥年齡50～80歲；⑦HAMD得分≤12分；⑧有足夠的聽力和視力配合臨床研究，有一定的文化程度，既往能夠閱讀簡單的文章和書寫簡單的句子。

1.3.4很可能AD的排除標準①有其他的神經變性疾病；②多發梗死性癡呆或臨床上未控制的心血管疾病；③嚴重的腦血管疾病、精神病及肝臟、腎臟、肺部、代謝性或內分泌系統疾病或尿液排出梗阻或青光眼；④有顯著的維生素B12或葉酸缺乏；⑤有癲癇病史或嚴重的藥物或乙醇濫用病史；⑥目前使用膽堿酯酶抑制劑或其他治療癡呆的藥物；⑦有嚴重的神經功能缺損以至于不能完成相關檢查，如便利手偏癱、各種失語、視聽障礙等。

1.3.5認知功能正常的納入標準①無記憶減退或其他認知損害主訴，或有不穩定的輕微記憶減退；②無記憶損害客觀證據；③不符合NINDS-ADRDA的AD標準或DSM-Ⅳ癡呆診斷標準；④不符合MCI診斷標準；⑤年齡50～80歲；⑥HAMD得分<7分。

1.4研究方法篩查程序和原則參考田金洲等[5]制定的《輕度認知損害臨床研究指導原則(草案)》進行，按照受試者的就診次序，由經過培訓的調查員進行神經心理學、生化及影像學檢查。神經心理學檢查由受過神經心理學測評培訓的醫師操作。對參與的研究人員進行研究方案和標準操作規程培訓，并進行一致性檢驗。每個研究人員均配有詳細的研究者手冊。同時制定統一的病例報告表、填寫說明及填寫樣表。最后將患者的測試結果輸入計算機，然后由2位臨床醫師分別根據aMCI和很可能AD的診斷標準，參考神經心理學測評結果，并且結合年齡、教育程度、生化及影像學檢查等做出臨床診斷。篩選出認知功能正常者作為NC組，aMCI患者作為aMCI組，很可能AD患者作為可能AD組，統計3組受試者的人口學資料，并對受試者進行中醫證候要素信息采集，計算各中醫證候要素積分，分析3組中中醫證候要素積分與年齡的關系，對aMCI組中醫證候要素積分與神經心理學測評分數進行相關性分析。

1.4.1神經心理學測評方法采用MMSE中文版[6]評價患者的總體認知功能，情景記憶量表[7]評估記憶能力，日常生活活動量表(ADL) 評估日常活動能力，CDR用于癡呆嚴重程度的分級，HAMD 除外抑郁癥患者，HIS除外血管性因素。

1.4.2中醫證候要素采集方法參照《癡呆證候要素量表(PES-11)》[4]的證候要素診斷標準，由參與的研究人員采用定式問卷調查患者癥狀、體征、舌脈，對證候要素記分，做出量化診斷。

1.5統計學方法采用SPSS 17.0統計軟件進行數據統計分析。若變量滿足正態分布及方差齊性，則組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，多組均數多重比較采用單因素方差分析；若變量不滿足正態分布及方差齊性，則采用非參數檢驗。樣本率比較采用2檢驗。相關分析采用雙變量相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1納入研究受試者人口學資料經過篩查排除血管性癡呆患者5例，血管性輕度認知損害患者2例，合并甲狀腺功能減退患者1例，合并抑郁患者43例，實際年齡>80歲患者13例。最終納入研究280例，NC組127例，男46例,女81例,年齡(63.36±8.16) 歲, 受教育時間(11.73±3.43)年，MMSE得分(28.59±1.26)分； aMCI組95例，男45例,女50例,年齡(66.85±9.70)歲,受教育時間(10.92±4.25)年，MMSE得分(26.38±1.48)分；可能AD組58例,男29例,女29例,年齡(67.00±8.98)歲, 受教育時間(9.91±3.71)年，MMSE得分(15.03±5.59)分。3組間MMSE得分比較差異有統計學意義(P均<0.05)， 可能AD組0.05)；教育年限可能AD組顯著低于NC組(P<0.05)，aMCI組與NC組比較差異無統計學意義(P>0.05)；3組間性別比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.23組證候要素積分比較可能AD組髓減積分明顯高于NC組(P<0.05)，可能AD組與aMCI組、aMCI組與NC比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；其余證候要素積分3組間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1　3組證候要素積分比較±s，分)

注：①與NC組比較，P<0.05。

2.33組證候要素分布比率比較aMCI組氣虛分布比率顯著高于NC組和可能AD組(P均<0.05)，但可能AD組與NC組比較差異無統計學意義(P>0.05)。其他10個證候要素分布比率3組間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2　3組證候要素分布比率比較　例(%)

注：①與aMCI組比較，P<0.05。

2.43組不同年齡人群中醫證候要素積分比較可能AD組≥65歲人群髓減積分明顯高于<65歲人群(P<0.05)。相關分析顯示可能AD組髓減積分與年齡呈正相關(r=0.358,P=0.006)。見表3。

2.5aMCI組中醫證候要素與神經心理學測評分數的相關性對aMCI組中醫證候要素與MMSE總體得分及其中詞語即刻回憶得分、定向力得分、計算力/注意力得分、詞語延遲回憶得分和語言得分進行相關性分析，顯示詞語即刻回憶得分與脾虛和氣虛均呈負相關(P均<0.05),定向力得分與陰虛呈負相關(P<0.05)。見表4。

表3　3組不同年齡人群中醫證候要素積分比較±s，分)

注：①與同組年齡<65歲比較，P<0.05。

3討論

現在所說的認知功能, 在中醫學多指“神明”。《素問·元氣五行稽考》說：“人由氣生，氣由神住，養氣全神，可得神道。”《脾胃論》云：“氣乃神之祖……氣者精神之根蒂也。”田金洲等[5]調查了證候與老年人認知功能的相關性，發現患者主要表現為氣血不足、脾腎虧虛等。本研究結果顯示，aMCI組的氣虛分布比率顯著高于NC組和可能AD組，這與之前的研究結果相似。龍子弋等[8]通過癡呆證型的文獻研究，發現髓海不足在AD和血管性癡呆中都是主要證候要素，其中AD與髓海不足關系更為密切。本研究通過比較3組證候積分，同樣發現髓減是AD的主要證候要素。隨著老年人年齡的增長，AD的患病率也會增加[9]。進一步分析顯示， 可能AD患者年齡與髓減積分呈正相關，可能AD組≥65歲人群髓減積分明顯高于<65歲人群。說明隨著病情加重，年齡越大，髓減程度越重，認知損害程度也逐漸加重。

趙坤英等[10]研究表明MCI患者和輕度AD患者均可出現詞語回憶能力的下降，包括詞語即刻回憶和詞語延遲回憶。本研究通過相關性分析，發現aMCI患者詞語即刻回憶等分與脾虛和氣虛均呈負相關，脾虛、氣虛的程度越重，aMCI患者詞語即刻回憶能力損害越嚴重。這與田金洲等[5]之前的研究結果相似。中醫病機可能是，“神者，水谷之精氣也”，而水谷攝入后的精微化生、代謝過程則有賴于脾的運化。若運化有常，氣血津液化生充足，形神健旺，人的認知功能才能正常；運化失常，氣血津液生化乏源，神明失養；或是脾虛失運，積濕生痰，痰濁阻竅；或是脾胃虛弱，氣虛血瘀，閉阻清竅，均可導致神機失用，久而久之，產生健忘、呆傻之癥。

aMCI患者除記憶力損害之外，還存在其他認知域功能損害，如注意力/計算力、定向力及執行能力損害等。本研究發現，aMCI患者定向力得分與陰虛呈負相關。這為進一步認識aMCI患者記憶力之外認知損害的中醫證候特征及辨證治療提供了一些研究線索和思路。

[參考文獻 ]

[1]PetersenRC,Smith GE,Waring SC,et al. Mild cognition impairment: clinical characterization and outcome[J]. Arch Neurol,1999,56(3):303-308

[2]Boyle PA,Wilson RS,Aggarwal NT,et al. Mild cognitive impairment: risk of Alzheimer disease and rate of cognitive decline[J]. Neurology,2006,67(3):441-445

[3]McKhannG，DrachmanD，FolsteinM，etal.ClinicaldiagnosisofAlzheimer’sdisease：reportoftheNINCDS-ADRDAworkgroupundertheauspicesofthedepartmentofhealthandhumanservicestaskforceonAlzheimer’sdisease[J].Neurology，1984，34(7)：939-944

[4]Shi J,Tian J,Long Z,et al. The pattern element scale: a brief tool of traditional medical subtyping for dementia[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:460562

[5]田金洲，時晶，張新卿，等. 輕度認知損害臨床研究指導原則(草案)[J]. 中西醫結合學報,2008,6(1)：15-21

[6]田金洲，梁新政，時晶，等. 阿爾茨海默病的診斷與治療[M]. 北京：人民衛生出版社，2009：93-96

[7]劉峘,田金洲. 《Bristol 最新神經心理學量表》中文版的信度評價[J]. 中國心理衛生雜志，2003，17(11):771-773

[8]龍子弋，時晶，田金洲，等. 癡呆的證候分型研究[J/CD]. 中國醫學前沿雜志：電子版，2012，4(10):28-35

[9]梁新政,吳云波,劉加強，等. 老年人輕度認知損害危險因素的調查分析[J]. 中華老年醫學雜志，2010，29(5):429-431

[10] 趙坤英，解恒革. 詞語記憶量表在老年人認知功能損害中的應用[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2012，14(5):515-518

Correlation between cognitive functions and Chinese Medicine syndrome elements in amnestic mild cognitive impairment

ZHANG Ran, WEI Mingqing, WU Dongyue, KANG Shenghua, NI Jingnian, ZHANG Xuekai, SHI Jing, TIAN Jinzhou

(Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medcine, Beijing 100700, China)

Abstract:Objective It is to investigate the correlation between cognitive function and Chinese Medicine syndrome element of amnestic mild cognitive impairment (aMCI), and provide a theoretical basis for the treatment of aMCI. Methods 344 subjects from Dongzhimen Hospital and near communities in Beijing from May 2012 to June 2015 were recruited, who were accepted neuropsychological assessments, biochemical and imaging examinations, excluded 5 cases of vascular dementia, 2 cases of vascular mild cognitive impairment, 1 case of hypothyroidism patients, 43 cases with depression, and 13 cases of age>80 years old, the remaining subjects who according to the diagnosis standard for mild cognitive impairment and likely Alzheimer’s disease were classified as normal group (n=127), aMCI group (n=95) and AD group (n=58). The TCM syndrome elements were collected, and the correlation between the cognitive functions and syndrome elements in aMCI patients was analyzed. Results There were significant differences in the mini mental state examination (MMSE) scores among the three groups (all P>0.05), AD group < aMCI group < normal group; the age of AD group was significantly higher than that of normal group (P<0.05); the education level of AD group were significantly lower than that of normal group (P<0.05). The rate of syndrome element of Qi deficiency in aMCI group was significantly more than that in NC group and AD group (all P<0.05). Scores of marrow deficiency of AD group was significantly higher than that of normal group (P<0.05), and it was positively correlated with age (r=0.358, P<0.05), the integral of age≥65 years old patients was significantly higher than that of age<65 years old (P<0.05). In aMCI group, the score of instant word recall was negatively correlated with Qi deficiency and Spleen deficiency (r=-0.20, -0.25, all P<0.05); and the score of orientation was negatively correlated with Yin deficiency (r=-0.22, P<0.05). Conclusion The primary syndrome elements of aMCI are Spleen deficiency, Qi deficiency and Yin deficiency. With the aggravation of the disease and the growth of the age, marrow deficiency and cognitive impairment are more serious. Furthermore, Spleen deficiency and Qi deficiency are correlated with instant word recall decline in aMCI patients; Spleen deficiency and Qi deficiency are more serious, the instant wotd recall ability are decreased more obviously. The orientation is correlated with Yin deficiency; Yin deficiency is more serious, directional force is more decreased.

Key words:amnestic mild cognitive impairment; syndrome element; cognitive function

[收稿日期]2015-10-20

[中圖分類號]R5.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)09-0913-05

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.09.001

[基金項目]教育部高等學科創新引智基地項目(B08006)；國家自然科學基金面上項目 (81473518)；北京市中醫藥管理局十病協作項目(CYX2014-10)；北京市科學技術委員會十病十藥項目(Z151100003815021)

[作者簡介]張然，男，在讀博士，研究方向為神經變性病的中醫藥防治。[通信作者]田金洲，E-mail：jztian@hotmail.com