內鏡介入術后配合扶正逐瘀聯合清熱解毒中藥治療急性梗阻性化膿性膽管炎繼發全身炎癥反應的研究

薛　寧，林一帆，王利平，于　麗，李昊燃，張　援，高文艷

(1. 遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110032；2. 沈陽軍區總醫院，遼寧 沈陽 110840)

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內鏡介入術后配合扶正逐瘀聯合清熱解毒中藥治療急性梗阻性化膿性膽管炎繼發全身炎癥反應的研究

薛寧1，林一帆2，王利平1，于麗2，李昊燃2，張援2，高文艷2

(1. 遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110032；2. 沈陽軍區總醫院，遼寧 沈陽 110840)

[摘要]目的觀察內鏡介入術后配合扶正逐瘀聯合清熱解毒中藥治療急性梗阻性化膿性膽管炎(AOSC)繼發全身炎癥反應(SIRS)的療效和機制。方法將45例AOSC繼發SIRS患者隨機分為3組，每組15例。均行內鏡介入術，術后對照組僅給予西醫常規治療，清熱解毒組在西醫常規治療基礎上加服清熱解毒中藥，扶正逐瘀組在清熱解毒組的基礎上加服扶正逐瘀中藥。檢測3組術前和術后第8天血白細胞計數(WBC)、降鈣素原(PCT)、自然殺傷細胞(NK細胞)、T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平，統計3組住院時間。結果3組術前WBC計數、PCT、NK細胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。術后第8天，3組血WBC計數、PCT水平均明顯低于術前(P均<0.05)；扶正逐瘀組NK細胞、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于術前(P均<0.05)，CD8+明顯低于術前(P<0.05)。清熱解毒組與對照組各指標水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，扶正逐瘀組各指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)，扶正逐瘀組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+改善情況均明顯優于清熱解毒組(P均<0.05)。3組住院時間比較差異無統計學意義(P均>0.05)。結論 扶正逐瘀聯合清熱解毒中藥對AOSC繼發SIRS具有輔助治療效果，機制可能是通過提高機體的免疫力以促進感染的恢復。

[關鍵詞]急性梗阻性化膿性膽管炎；全身炎癥反應；扶正逐瘀；降鈣素原；T淋巴細胞亞群；自然殺傷細胞

急性梗阻性化膿性膽管炎(Acute obstructive suppurative cholangitis，AOSC)是一系列膽管疾病的嚴重并發癥，起病急，變化快，病死率高，病死率為4.5%～43%，老年人尤甚[1-2]。若處理不當或救治不及時往往導致全身炎癥反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等嚴重不良后果，進而危及生命。早期膽管減壓及積極抗感染治療是治療本病的主要原則[3]。但臨床中觀察到部分患者于膽管梗阻解除后仍有高熱、寒戰、呼吸頻率及心率增快等全身炎癥反應的表現，單純使用抗生素抗感染治療效果欠佳，導致住院時間較長。沈陽軍區總醫院多年來采用中西醫結合方法治療AOSC繼發SIRS，在治療過程中發現傳統的清熱解毒之法雖具有一定療效，但若在此基礎上聯合扶正逐瘀中藥則會獲得事半功倍的效果。針對此情況，本研究進行了較為嚴格的臨床試驗并探討了其治療機制，現將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料采用前瞻、隨機、對照、單盲的研究方法，選取2014年1月—2015年6月就診于沈陽軍區總醫院的45例AOSC繼發SIRS患者，均符合以下納入標準：①年齡18歲以上；②表現為發熱，右上腹部疼痛，皮膚及鞏膜不同程度黃染；③經B超、CT或磁共振胰膽管水成像(MRCP)檢查明確診斷膽管梗阻；④符合全身炎癥反應(SIRS)診斷標準中2項或2項以上：a.體溫>38 ℃或<36 ℃；b.心動過速(心率>90次/min)；c.呼吸頻率>20次/min或p(CO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；d.外周血白細胞(WBC)計數>12×109L-1或<4×109L-1，或幼稚粒細胞>10%[4]。排除惡性膽管梗阻者，膽管梗阻合并重癥胰腺炎者，良性膽管梗阻同時患有其他惡性疾病者，腸梗阻等存在進食障礙者。患者均有行內鏡介入治療解除膽管梗阻指征，無絕對禁忌證。術前均取得患者或其家屬知情同意并簽字。將45例患者隨機分為3組：對照組15例，男8例，女7例；年齡54～88(75.73±9.50)歲。清熱解毒組15例，男7例，女8例；年齡56～89(76.73±8.15)歲。扶正逐瘀組15例，男8例，女7例；年齡55～88(75.47±11.32)歲。3組年齡、性別比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法所有患者入院后常規給予抗感染、保肝及靜脈營養支持等治療。在入院后6～48 h行內鏡下逆行胰膽管造影術(ERCP)明確梗阻部位及梗阻原因，根據梗阻情況選擇內鏡治療措施：①內鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(EST)；②膽道子母鏡下激光碎石取石；③內鏡下網籃取石術；④內鏡下球囊擴張、取石；⑤內鏡下膽管支架引流術(ERBD)；⑥鼻膽管引流術(ENBD)。術后對照組僅給予西醫常規治療；清熱解毒組在常規西醫治療基礎上于術后次日起口服清熱解毒中藥,組方：柴胡10 g、茵陳20 g、黃芩10 g、生大黃6 g、白芍10 g、梔子10 g、郁金10 g、連翹10 g；扶正逐瘀組在清熱解毒組治療基礎上加用扶正逐瘀中藥，組方：黃芪15 g、黨參15 g、炒白術15 g、川芎15 g、丹參15 g、遠志10 g。藥劑均采用廣東一方制藥有限公司中藥配方顆粒，開水沖服，100 mL/次，每天2次，連服7 d。

1.3觀察指標于術前及術后第8天檢測血WBC計數、降鈣素原(PCT)、自然殺傷細胞(NK細胞)、T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平，統計3組住院時間。PCT采用羅氏Cobas e411全自動電化學發光法檢測，T淋巴細胞亞群及NK細胞采用流式細胞儀(FCM)檢測。

2結果

2.13組治療前后感染指標及免疫指標比較45例患者均于內鏡介入治療下解除膽管梗阻，其中清熱解毒組有1例、扶正逐瘀組有1例、對照組有2例因病情惡化，轉至監護室進行后續治療，作為剔除病例，其余41例納入統計分析。3組術前WBC計數、PCT、NK細胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。術后第8天，3組血WBC計數、PCT水平均明顯低于術前(P均<0.05)；扶正逐瘀組NK細胞、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于術前(P均<0.05)，CD8+明顯低于術前(P<0.05)。清熱解毒組與對照組各指標水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，扶正逐瘀組各指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)，扶正逐瘀組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+改善情況情況均明顯優于清熱解毒組(P均<0.05)。見表1。

表1　3組治療前后感染指標及免疫指標比較±s)

注：①與術前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05；③與清熱解毒組比較，P<0.05。

2.23組住院時間比較清熱解毒組住院時間為(10.21±1.31)d，扶正逐瘀組住院時間為(9.14±1.29)d，對照組住院時間為(10.69±1.70)d。3組住院時間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

3討論

SIRS是單純局灶性炎癥反應向MODS發展的重要病理過程，早期預防與及時有效的控制對于本病的救治有決定性意義。AOSC的病理基礎是在膽管梗阻、膽管壓力>2.47 kPa的基礎上合并細菌感染。隨著膽管內壓力進一步上升，膽管壓力>2.94 kPa時，即可引起膽管靜脈或膽管淋巴管的反流，大量細菌及內毒素通過膽管及肝細胞屏障進入血液循環，成為SIRS發病的重要誘因[3]。積極解除梗阻是治療的重要舉措，而術后治療對患者預后也有重要影響。目前研究顯示內鏡下解除梗阻較既往手術治療不良反應更少，安全性更高[5-6]，但術后單純給予抗生素只能殺滅細菌，而細菌死亡時大量釋放的內毒素可引起代償性抗炎反應綜合征(CARS)，導致機體免疫功能抑制，增加對感染的易感性，進一步加重患者病情，唯有增強機體防御反應才可終止炎癥。現代醫學多年來從抗生素入手，通過不斷地提升殺菌效果來治療全身炎癥反應，而在提升機體防御功能方面未見明顯成效。近些年，已有學者著重從營養補充角度對SIRS進行研究分析，但對于其病死率及MODS發生率尚未見明顯成效[7]。

炎細胞激活產生多種促炎細胞因子，而促炎細胞因子又可正反饋調節炎癥細胞，使其進一步活化，通過級聯反應最終形成炎癥瀑布反應。PCT是近年來較為熱門的研究指標，病毒感染時其血漿水平正常或有輕度升高，自身免疫性疾病時基本無變化[8-9]，而當機體發生細菌感染或膿毒血癥、多臟器功能衰竭時，其含量增多，一般以0.5 ng/mL作為細菌性感染的重要量變點[10]。

T細胞是胸腺依賴性淋巴細胞的簡稱，在血液中占淋巴細胞總數的70%～80%，通過淋巴細胞再循環以發揮細胞免疫作用。根據分化抗原的不同，可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。CD4+輔助T細胞參與促進細胞介導的免疫應答；CD8+殺傷T細胞可特異性殺滅病原微生物，是細胞免疫應答的主要效應細胞，生理狀態下其數目在周圍組織中保持相對穩定。CD4+/CD8+比值反映機體的免疫功能狀態。在機體正常的免疫應答過程中，T細胞中的各亞群比例處于動態平衡狀態，相互協調、相互制約，共同對抗抗原物質的識別、應答、清除。但當機體感染細菌、真菌、病毒、支原體等病原微生物時，上述動態平衡被打破，導致機體免疫功能紊亂，從而使機體內的病原微生物存活、復制，并可激活調節性T細胞作用于效應T細胞而抑制機體免疫反應，導致機體的慢性感染狀態[11]。

NK細胞是一類獨立的淋巴細胞，其具有識別正常自身組織細胞和體內異常組織細胞的能力，表現為僅殺傷感染細胞和突變的腫瘤細胞，而對宿主正常組織細胞無細胞毒性作用，故本研究未入組癌癥患者，以防對試驗結果產生影響。NK細胞可通過釋放各種細胞因子如IFN-γ、GM-CSF等對機體免疫功能進行調節，增強機體抗感染能力，NK細胞所占比例升高即提示機體免疫力增強。

中藥因其耐藥率低，不良反應少，在抗炎治療中逐漸得到重視。AOSC并發SIRS患者中醫辨證多為熱毒熾盛，故沈陽軍區總醫院多年來使用清熱解毒藥物治療該病，在降低TBil、DBil方面有顯著效果[12]，但未從炎癥反應方面進行客觀性研究。另外目前有研究表明除傳統清熱解毒中藥具有抗感染作用外，補益藥亦具有抗感染的作用，雖然體外抑菌實驗未見明顯效果，而在體內該類藥卻有誘發干擾素的作用，認為其抗感染作用是通過提升機體免疫力而實現的[13-14]。受此啟發，本研究于使用傳統清熱解毒藥物基礎上加用扶正逐瘀中藥，其中黃芪、黨參、白術補中扶正，托毒生肌；丹參、川芎活血通經，逐瘀止痛；遠志鎮靜、抗驚厥。現代藥理學研究表明，黃芪、黨參、白術具有提高和增強人體免疫功能的功效，其中黃芪對淋巴細胞轉化率有明顯促進作用，能增強網狀內皮系統的吞噬功能，使巨噬細胞吞噬指數顯著上升[15-16]；黨參還有強心及抗休克作用，可提升動脈血壓，且在增強心排血量的同時不影響心率[17-18]；白術可調整胃腸運動功能，其含有的白術多糖可提高免疫抑制小鼠脾臟細胞體外培養的存活率，延長淋巴細胞壽命，糾正T淋巴細胞亞群分布紊亂狀態[19]。丹參、川芎具有抗凝血及抑制血小板聚集作用，可改善微循環，消除血液瘀滯，促進側支循環的建立[20]；且川芎內含有生物堿川芎嗪，可抑制組胺及5-羥色胺的合成與釋放，對于炎癥初期毛細血管通透性增高及晚期炎癥組織增殖有較為明顯的抑制作用[21]。遠志有抑菌、抗炎、抗氧化、抗衰老等作用，有助于改善患者全身炎癥反應[22]。

本研究結果表明，扶正逐瘀組在下調炎癥指標及提升免疫功能方面較對照組均有明顯優勢，較清熱解毒組在提升免疫功能方面有明顯優勢，但在下調炎癥指標方面并未顯示統計學差異，這種結果不能排除與本研究的樣本量較小有關。提示在清熱解毒基礎上聯用扶正逐瘀中藥對炎癥的控制更為有效，可能是通過增強機體免疫力而達到抗炎的目的。3組患者的總膽紅素指標及直接膽紅素指標均下降良好，運用中藥輔助治療的2組其直接膽紅素下降較為顯著，與之前研究結果相同，本文不做進一步討論[12]。

綜上所述，AOSC繼發SIRS首先內鏡介入治療解除梗阻，而后續除積極給予抗生素及清熱解毒中藥治療外，加用扶正逐瘀中藥有輔助治療作用。但本研究樣本量太小，尚需增加樣本量進一步研究。

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Effect of Chinese medicinal herbs combined with endoscopic treatment on acute obstructive suppurative cholangitis with secondary systemic inflammatory response

XUE Ning1, LIN Yifan2,WANG Liping1,YU Li2,LI Haoran2,ZHANG Yuan2,GAO Wenyan2

(1. Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning, China; 2. General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110840, Liaoning, China)

Abstract:Objective It is to observe the curative effect and mechanism of Fuzheng Huayu and Qingre Jiedu Chinese medicinal herbs combined with endoscopic treatment on acute obstructive suppurative cholangitis(AOSC) with secondary systemic inflammatory response(SIRS). Methods 45 patients with AOSC and secondary SIRS were randomly divided into three groups: clearing heat and detoxicating group, Fuzheng Huayu +clearing heat and detoxicating group and control group. Every group has 15 cases. All the groups were treated with endoscopic therapy, and after operation they were treated with normal western medicine,furthermore, clearing heat and detoxicating group and Fuzheng Huayu group were given respective Chinese medicine. Before the treatment and on the 8th day the levels of serum white blood cell count(WBC), procalcitonin(PCT), T lymphocyte subpopulation(CD4+,CD8+,CD4+/CD8+) and natural killer cell (NK cell) were detected and hospitalization time was recorded in the three groups. Results There was no significant difference in the levels of WBC, PCT, NK cell,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+ before operation among the three group (P>0.05). On the 8th day after operation, the levels of WBC, PCT were lower than that before operation in the three groups (P<0.05), that of NK cell and CD4+,CD4+/CD8+ were higher while CD8+ was higher after treatment than that before operation in Fuzheng Huayu group (P<0.05), and the improvements were better than that in clearing heat and detoxicating group. There was no significant difference in every index above between clearing heat and detoxicating group and control group(P>0.05), but the improvements of every index in clearing heat and detoxicating group and Fuzheng Huayu group were better than that in control group. Conclusion Fuzheng Zhuyu combined with Qingre Jiedu Chinese medicine have auxiliary therapy effect on AOSC with secondary SIRS, the mechanism may be through improving the body's immunity to speed up the recovery of infection.

Key words:acute obstructive suppurative cholangitis; systemic inflammatory response syndrome; Fuzheng Zhuyu; procalcitonin; T lymphocyte subpopulation; natural killer cell

[收稿日期]2015-11-16

[中圖分類號]R657.45

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)13-1378-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.004

[作者簡介]薛寧,女，碩士研究生，研究方向為消化-肝膽系統疾病。[通信作者]高文艷，E-mail：gaowy1999@126.com