妊娠期急性脂肪肝患者預后相關危險因素分析及預測模型建立

朱特選， 張衛社*， 李　琪， 黃　健， 彭巧珍， 劉月蘭， 王為男， 吳新華， 張麗娟

1.中南大學湘雅醫院婦產科，長沙　410008 2.中南大學湘雅醫學院臨床醫學系，長沙　410013 3.中南大學湘雅二醫院婦產科，長沙　410011

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·論著·

妊娠期急性脂肪肝患者預后相關危險因素分析及預測模型建立

朱特選1， 張衛社1*， 李琪2， 黃健3， 彭巧珍1， 劉月蘭1， 王為男1， 吳新華1， 張麗娟3

1.中南大學湘雅醫院婦產科，長沙410008 2.中南大學湘雅醫學院臨床醫學系，長沙410013 3.中南大學湘雅二醫院婦產科，長沙410011

[摘要]目的： 探討妊娠期急性脂肪肝(AFLP)患者預后相關的危險因素，并建立預測模型。方法： 回顧性分析93例中南大學湘雅醫院和湘雅二醫院收治的AFLP患者，通過單因素和多因素Logistic回歸分析死亡預測因素，并建立預測模型，聯合比值比及受試者工作特征曲線(ROC曲線)比較不同因子的預測價值。結果： 單因素分析顯示國際標準化比值(INR)、總膽紅素(TBIL)、血肌酐(Scr)、血小板計數(PLT)以及出現肝性腦病是AFLP患者病死的獨立危險因素。多因素分析聯合各項危險因素，以肝性腦病和PLT建立AFLP預后預測模型,其預測效能為87.0%，靈敏度為81.8%,特異度為76.8%。結論： TBIL、INR、Scr增加，PLT減少及出現嚴重肝性腦病是AFLP患者死亡的獨立危險因素;建立的AFLP預后預測模型具有較高的預測效能。

[關鍵詞]妊娠期急性脂肪肝；危險因素；預測價值；預測模型

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是妊娠晚期特有的致死性疾病，具有低發病率、高致死率的特點[1-3]。AFLP的發病率為1/170 000～1/6 000[1-2]。目前，國際上AFLP的病死率達12%～18%[4]。AFLP是妊娠合并肝病中導致母體死亡的第一病因，嚴重威脅孕產婦的生命安全。因此，AFLP是目前產科研究的熱點和難點[5-8]。本研究基于臨床多中心的AFLP患者資料進行回顧分析，探討AFLP預后相關危險因素，并嘗試建立預后預測模型，為 AFLP臨床診治提供決策依據。

1資料和方法

1.1一般資料選擇2006年11月—2015年8月中南大學湘雅醫院和湘雅二醫院收治的AFLP可疑患者135例，將其中符合國內臨床診斷標準[9]和英國Swansea診斷標準[10]的93例患者納入研究。本研究通過中南大學湘雅醫院醫學倫理委員會審核批準。征得患者或家屬同意，并簽署相關知情同意書。收集其實驗室資料和相關臨床資料，并隨訪分娩后3個月內的生存情況。對一般資料進行總結和分析，歸納疾病特征。同時，為探討預后相關的危險因素，將AFLP的相關實驗室指標[國際標準化比值(INR)、總膽紅素(TBIL)、血肌酐(Scr)、谷氨酶氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血Na+濃度、血Ca2+濃度、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、血紅蛋白濃度(HGB)、血糖(GLU)、尿酸(UA)及可能影響預后的妊娠相關因素(年齡、發病孕周、產后出血量、人工肝支持治療、合并肝性腦病、雙胎妊娠、經產婦、圍產兒死亡、分娩方式)納入單因素Logistic回歸分析，進而，將單因素Logistic回歸分析中有差異的指標再納入多因素Logistic回歸分析，建立預后預測模型。

1.2AFLP的診斷

1.2.1國內臨床診斷標準AFLP的國內臨床診斷標準[9]主要包括：(1)妊娠晚期出現不明原因的惡心、嘔吐、厭食、乏力和上腹痛等消化道癥狀；(2)逐漸加深的黃疸以及ALT、AST輕中度升高；(3)伴有腎功能損害[UA、Scr或尿素氮(BUN)等升高]；(4)早期出現凝血功能障礙，包括凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活動度(PTA)、部分凝血活酶時間(KPTT)、纖維蛋白原(FIB)等異常；(5)其他表現：可伴有低血糖、高血氨、WBC增加,高血壓、心率過快，甚至神志改變；(6)肝臟影像學檢查：超聲/CT檢查可發現肝臟密度增高、回聲不均或均勻一致的密度減低等；(7)實驗室檢查：排除各型原發性肝炎或其他病因導致的繼發性肝損害；(8)肝組織活體檢查符合AFLP病理改變。

1.2.2Swansea診斷標準AFLP的Swansea診斷標準[10]是目前被歐洲多數學者公認的最敏感的診斷標準(表1)，在14項指標中，有6項以上者即可確診。診斷AFLP 的敏感性為100%，特異性為57%；對肝細胞脂肪變性的陽性預測值為85%，陰性預測值為100%[11]。

診斷標準：在排除其他可致肝損害疾病的情況下，符合上述6項或以上者即可診斷為AFLP

2結果

2.1兩種診斷標準對AFLP診斷效率的比較135例可疑AFLP患者中，11例因資料不全而排除， 10例因合并乙型病毒性肝炎或其他肝臟疾病而剔除，符合AFLP國內臨床診斷標準患者114例。114例中93例同時符合Swansea診斷，另外21例僅符合Swansea診斷標準中的6項以下。兩種診斷標準的診斷效率差異有統計學意義(P<0.001)。AFLP國內臨床診斷標準的敏感性為100.0%，特異性為32.3%，陽性預測值 81.6%，陰性預測值為100%。

2.2入選患者的一般資料93例患者中，孕產婦和新生兒病死率分別為11.8%(11/93)和17.2%(16/93)，年齡19～41歲，平均年齡(27.5±5.0)歲；孕周28～42周，平均孕周(34.3±8.2)周。93例中，初產婦61例，經產婦32例；單胎妊娠72例，雙胎妊娠21例；剖宮產終止妊娠70例，經陰道分娩23例。圍產期主要并發癥為產后出血24例、肝腎綜合征24例、肝性腦病23例、彌漫性血管內凝血14例。死亡組和存活組在孕產婦的經陰道分娩比例(P=0.030)、INR(P=0.014)、Scr(P=0.017)、PLT(P<0.001)、肝性腦病(P=0.006)等指標差異有統計學意義(表2)。

表2　93例ALFP患者臨床資料的比較

2.3AFLP患者預后危險因素分析為進一步探討與預后相關的危險因素，AFLP的相關實驗室指標及可能影響預后的妊娠因素均被納入了單因素Logistic回歸分析，結果表明：AFLP的死亡危險因素為INR(每增加1單位，P=0.024)、TBIL(每升高10.0 mg/L，P=0.025)、肝性腦病(每加重1期，P=0.019)、PLT減少(每減少10×109/L，P=0.014)、Scr增加(每增加1.0 mg/dL，P=0.041)。其他實驗室指標及妊娠因素經Logistic單因素回歸分析顯示并非AFLP孕產婦死亡的危險因素(表3)。

考慮到一些其他因素，如年齡、發病孕周、人工肝支持治療、雙胎妊娠，雖然在單因素Logistic回歸中差異無統計學意義，但仍可能對AFLP患者的生存情況產生影響。將上述因素校正后，INR、TBIL、PLT、Scr及肝性腦病仍為AFLP患者死亡的獨立危險因素(表3)。

2.4AFLP患者預后分析模型的建立及評估將INR、TBIL、PLT、Scr及肝性腦病納入多因素Logistic回歸分析，建立AFLP預后預測模型，并以ROC曲線評估AFLP預后預測模型的預測效率。結果表明：該模型的ROC 曲線下面積為87.0%，靈敏度為81.8%，特異度為76.8%，陰性預測值為96.9%，陽性預測值為32.1%，對本組患者預測的一致率為77.4%，不一致率為22.6%(表4、圖1)。

表3　AFLP孕產婦預后危險因素分析

*經年齡、發病孕周、是否人工肝支持治療、是否雙胎妊娠校正

表4　 AFLP患者預后分析模型的建立及評估

AUC: ROC曲線下面積

3討論

本研究采用雙重診斷標準選擇AFLP患者，確保研究的嚴謹性。AFLP國內臨床診斷標準已經多年臨床應用驗證，而英國的Swansea標準為歐洲公認的最敏感的AFLP診斷標準。Goel等[11]對Swansea標準診斷的精確性與肝組織活體檢查結果進行對比，證實其陽性預測值為85%，陰性預測值為100%。因此，本研究將同時符合這兩項診斷標準的AFLP病例納入研究，保證AFLP病例來源的一致性。同時，本研究通過對比發現，國內臨床診斷標準與英國的Swansea標準在診斷效能方面存在統計學差異，與Swansea診斷標準相比，國內臨床診斷標準的敏感性達100.0%，漏診率為0，可用于門診患者的初步篩查，但由于特異性僅為32.3%，故對于滿足國內臨床診斷標準的患者，應進一步通過Swansea診斷標準或肝組織活體檢查來明確診斷。

圖1　AFLP預后預測模型預測本組患者的ROC曲線

本研究中，Logistic單因素回歸分析顯示，AFLP預后相關的獨立危險因素有INR、TBIL、Scr、PLT、肝性腦病。INR、TBIL及Scr是眾多肝病預后評估模型中的主要部分，已被證實具有重要的預后評估作用[12-19]?；赥BIL、Scr、INR建立的終末期肝病模型(MELD)對于急性肝衰竭及妊娠期特異性肝病均具有良好的預測效能[14,20]。Murali等[20]發現，以TBIL和INR對包括AFLP在內的妊娠期肝病預后的預測效能達86%。

肝性腦病是由嚴重肝病引起的中樞神經系統功能失調的綜合病癥，而血氨在肝性腦病的發展過程中起著主導地位，高氨血癥對肝病所致的中樞性合并癥,如肝性腦病和腦水腫的發展是必不可少的[21-23]。Bernal等[24]研究證實，動脈血氨水平是急性肝損害患者發生肝性腦病的獨立危險因素。在急性肝衰竭早期，動脈血氨濃度可較為準確地判斷患者預后。以血氨124 μmol/L作為判斷存活與否的截斷值，其靈敏度和特異度分別為78.6%和76.3%，準確率達77.5%，且針對降低血氨濃度的治療可在一定程度上降低患者的死亡率[25]。肝性腦病作為急性肝衰竭患者血氨升高和肝功能受損最直接的并發癥，是肝病患者的死因之一。本研究通過單因素和多因素Logistic回歸分析證實，肝性腦病的嚴重程度與AFLP預后密切相關。

在子癇前期患者和HELLP綜合征患者中，PLT減少是感染、血栓栓塞、DIC等產后并發癥發生的獨立危險因素[24]，而這些并發癥在妊娠期急性脂肪肝患者也常見[26]。本研究發現，PLT減少是AFLP患者死亡的獨立危險因素之一，PLT每減少10×109/L，患者死亡風險增加1.4倍。文獻[27]報道，妊娠晚期約1%的孕婦出現PLT減少(<10×109/L)，AFLP是妊娠晚期PLT減少的常見原因[28]。PLT水平下降(尤其<20×109/L)是妊娠期患者出現DIC的重要診斷因素[28]；所有出現DIC的妊娠期患者中8%的病因為AFLP[29]。DIC同時也是AFLP患者的主要死亡原因[1]，PLT減少對AFLP患者死亡的預測作用可能與DIC的出現有關。

本研究發現，Scr升高是AFLP患者死亡的獨立危險因素之一，但與肝功能相關指標TBIL、INR、肝性腦病等一起納入多因素Logistic回歸分析模型時，其不再具有預測價值。有研究[12]指出，急性肝衰竭患者較少死于單獨的腎衰竭，Murali等[20]在妊娠期特異性肝病的預后模型中也未納入Scr，本研究中結論與之一致。因此認為，急性腎損傷指標對AFLP患者的死亡預測價值可能受到肝功能指標的限制，需要綜合考慮。

本研究應用多因素Logistic回歸分析證實,AFLP 患者的不良結局與肝性腦病的嚴重程度和PLT減少程度相關，并依此建立預后預測模型。其預測效能為87.0%，靈敏度為81.8%，特異度為76.5%，陰性預測值為96.9%，陽性預測值為32.1%。同時，我們調查了新建的AFLP預測模型預測的不一致率，顯示預測不一致率為22.6%(21/93) ，其中重判(重判為死亡)為19，輕判(輕判為存活)為2，顯示新建模型預測偏向于重判。而重判有利于我們及早識別危重患者，并對其采取相應處理措施，以控制疾病的發展，改善患者預后。

考慮到孕產婦是一個特殊的患病人群，本研究針對多個圍產期因素進行了分析，結果顯示，妊娠期中的其他因素，例如高齡、早產、多胎妊娠對預測AFLP患者的死亡沒有顯著價值。此外，本研究未顯示人工肝為AFLP患者院內死亡的影響因素。INR、TBIL、Scr、PLT和肝性腦病經上述圍產期因素校正后，仍然具有獨立的預測價值。

本研究局限性在于：首先，由于AFLP的發病率較低，納入本研究的病例數量有限；其次，本組AFLP患者接受醫療干預的方式和時機不同，尤其是產后轉診至我院的患者產前處理和分娩過程中出血量的控制直接影響患者預后。因此，本研究建立的AFLP預后預測模型尚需要大量臨床病例驗證。

綜上所述，通過對符合國內外AFLP臨床診斷標準的AFLP患者臨床資料的分析，發現INR、TBIL、Scr、PLT和肝性腦病為其預后相關的獨立危險因素；通過多因素分析，將獨立危險因素建立預后預測模型，其預測效能達87.0%。

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[本文編輯]葉婷，賈澤軍

Prognostic value of different factors to predict death of acute fatty liver of pregnancy cases

ZHU Te-xuan1, ZHANG Wei-she1*, LI Qi2, HUANG Jian3, PENG Qiao-zhen1, LIU Yue-lan1, WANG Wei-nan1, WU Xin-hua1, ZHANG Li-juan3

1.Department of Obstetrics and Gynecology; Xiang-Ya Hospital, Central South University, Hunan, Changsha 410008, China 2.Department of Clinical Medicine, Undergraduate School of Central South University, Xiang-Ya Medical School of Central South University, Hunan, Changsha 410083, China 3.Department of Obstetrics and Gynecology, The Second Xiang-Ya Hospital, Central South University, Hunan, Changsha 410008, China

[Abstract]Objective： Our aim was to explore and evaluate factors that predict mortality in acute fatty liver of pregnancy (AFLP) patients and built a effective predictive model.Methods： This retrospective study included 93 AFLP patients admitted to Xiangya Hospital and the second Xiangya Hospital, Central South University， Hunan, China. Univariate and multivariate logistic regression analyses were used to identify predictors of mortality and built predictive model, while odds ratios (OR) and ROC curves were used to evaluate the importance of the risk factors.Results： The international normalized ratio (INR), total bilirubin, creatinine, platelet count, and hepatic encephalopathy were independently related to poor outcomes. The area under ROC curve of the model based on platelet count, and hepatic encephalopathy was 87.0%，with 81.8% sensitivity and 76.8% specificity.Conclusions： Elevated total bilirubin, INR, creatinine, low platelet counts, hepatic encephalopathy are independent significant variables that predict the mortality of AFLP patients. The predictive accuracy of the model for AFLP was 87.0%.

[Key Words]acute fatty liver of pregnancy; prognostic factors; predicitive value; predicitive model

[中圖分類號]R 575.5

[文獻標志碼]A

[作者簡介]朱特選，碩士生. E-mail: zhutexuan@163.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 0731-84327332, E-mail: 1471674914@qq.com

[基金項目]國家“十二五”科技支撐計劃項目(2014BAI05B05)，中南大學湘雅醫院臨床科研基金(2013L10)，中南大學湘雅臨床大數據建設項目(87). Supported by National “Twelfth-Five Year” Research and Development Program of China (2014BAI05B05), Clinical Scientific Research Projects of Xiangya Hospital, Central South University (2013L10),and Xiangya Clinical Big Data Project of Central South University (87) .

[收稿日期]2016-02-01[接受日期]2016-04-15