解毒活血方對急性冠脈綜合征病人炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的影響

陳麗萍，陳　巖，張　強，趙淑賢，蘇振杰

1.黑龍江省牡丹江市第一人民醫(yī)院(黑龍江牡丹江 157011)，E-mail：lvxhong001@163.com；2.黑龍江省醫(yī)院；3.黑龍江省牡丹江市第一人民醫(yī)院

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解毒活血方對急性冠脈綜合征病人炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的影響

陳麗萍1，陳巖2，張強1，趙淑賢3，蘇振杰1

1.黑龍江省牡丹江市第一人民醫(yī)院(黑龍江牡丹江 157011)，E-mail：lvxhong001@163.com；2.黑龍江省醫(yī)院；3.黑龍江省牡丹江市第一人民醫(yī)院

摘要：目的探討解毒活血方治療急性冠脈綜合征(ACS)的療效及機制。方法將84例ACS病人隨機分為兩組，每組42例，對照組給予抗血小板凝集、血管擴張、降脂等常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用解毒活血方，每日1劑，持續(xù)治療8周，于治療前、治療4周、8周分別檢測載脂蛋白B/載脂蛋白A-Ⅰ(ApoB/ApoA-Ⅰ)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、髓過氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)變化。結(jié)果治療8周后，觀察組ApoB/ApoA-Ⅰ低于對照組(P<0.05)；治療后兩組炎癥因子及氧化應(yīng)激產(chǎn)物濃度均較治療前降低(P<0.05)，治療8周后觀察組hs-CRP、IL-6、IL-8低于對照組(P<0.05)；治療4周、8周后，觀察組MPO、MDA濃度均低于對照組，而SOD活性則高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論解毒活血方可有效下調(diào)ACS病人脂質(zhì)，緩解炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善病人預后。

關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合征；解毒活血方；炎癥反應(yīng)；氧化應(yīng)激；白細胞介素

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrom，ACS)的發(fā)病基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化斑塊破裂、脫落。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，并與ACS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[1]。ACS在中醫(yī)理論中屬于“胸痹”“厥心痛”等的范疇，多因脈絡(luò)血瘀，瘀久生熱釀毒所致，強調(diào)治療應(yīng)以解毒、化瘀為主[2]。近年臨床采用解毒活血法治療ACS的研究較多，但對于解毒活血法治療ACS的機制卻鮮有報道。本研究對42例ACS病人給予自擬解毒活血方治療，觀察其療效并分析其機制，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2012年1月—2014年4月在本院治療的ACS病人84例。納入標準：①符合中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的有關(guān)急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛診斷標準[3]，并經(jīng)冠狀動脈造影、心電圖、心肌酶學檢查證實；②符合《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》中有關(guān)胸痹、厥心痛的診斷標準[3]，伴有胸痛、氣短、心悸、面赤、身熱、煩躁等癥狀，苔黃膩，質(zhì)紅或絳，脈滑數(shù)或數(shù)實；③對本研究所使用的藥物無禁忌證；④簽署知情同意書。排除標準：①合并肝腎功能不全、惡性腫瘤、凝血功能障礙、甲狀腺功能減退等疾病；②近1個月有嚴重感染；③近期有大手術(shù)史者；④未服從醫(yī)囑服藥者。本研究為前瞻性、隨機、對照的多中心臨床試驗，將84例病人隨機分為兩組，每組42例，兩組一般資料比較差異統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1　兩組一般資料比較

1.2治療方法對照組入組后進行西醫(yī)常規(guī)治療，包括給予β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑擴張血管，氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，他汀類藥物降脂等。 觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用自擬解毒活血方，方劑組成：丹參、金銀花、毛冬青、竹茹、生地各30 g，連翹、黃芪、白芍各20 g，葛根、紅花、甘菊花、川芎各15 g，霜桑葉、珍珠母(先煎)、降香各10 g，甘草、羚羊角片(先煎)各5 g。每日1劑，去渣取汁300 mL，分早晚2次服用，4周為1個療程，持續(xù)治療2個療程。

1.3觀察指標于治療前、治療4周、治療8周后分別檢測血清載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)、載脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ)觀察脂質(zhì)變化，檢測超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity CRP，hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)等炎性細胞觀察炎癥反應(yīng)變化，檢測髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)濃度及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性評價氧化應(yīng)激狀態(tài)。

1.4檢測方法于治療前、治療4周、治療8周后分別抽取病人空腹靜脈血10 mL，采血前切忌急躁、激動或悶悶不樂，保持病人情緒穩(wěn)定，進行3 000 r/min離心處理10 min，取上層血清，置于-30 ℃冰箱中保存，待測。采用免疫比濁法檢測hs-CRP、ApoB、ApoA-Ⅰ，并由軟件計算出ApoB/ApoA-Ⅰ值，hs-CRP、ApoB、ApoA-Ⅰ試劑均購于北京美康生物技術(shù)研究中心。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測IL-6、IL-8、MPO，所用試劑購于上海恒遠生物公司。采用硫代巴比妥酸法檢測MDA，采用黃嘌呤氧化酶法檢測SOD，所用試劑購于北京科美東雅生物技術(shù)有限公司。

2結(jié)果

2.1ApoB/ApoA-Ⅰ比較兩組治療前脂質(zhì)均高于正常水平，但ApoB/ApoA-Ⅰ比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療4周后兩組ApoB/ApoA-Ⅰ均有所下降，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療8周后，觀察組ApoB/ApoA-Ⅰ低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2　兩組治療前后ApoB/ApoA-Ⅰ比較(±s)

2.2炎性因子變化兩組治療前血清hs-CRP、IL-6、IL-8濃度均較高，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組炎性因子濃度均較治療前下降，但治療4周后兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療8周后觀察組hs-CRP、IL-6、IL-8低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3　兩組治療前后炎性因子濃度變化比較(±s) 　ng/mL

2.3氧化應(yīng)激產(chǎn)物變化兩組治療前MPO、MDA濃度與SOD活性比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療4周、8周后觀察組MPO、MDA濃度均低于對照組，而SOD活性則高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4　兩組治療前后氧化應(yīng)激產(chǎn)物比較(±s)

3討論

急性冠脈綜合征是由冠狀動脈粥樣斑塊破裂、脫落，血小板聚集，血栓形成等多重原因所致。近年炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷在心血管疾病中的作用受到廣泛重視。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化除了是脂質(zhì)堆積的過程外，也是一個慢性的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷過程。炎癥因子及氧化產(chǎn)物在ACS的發(fā)生及發(fā)展中扮演重要角色。Chang等[4]研究發(fā)現(xiàn)，ACS發(fā)病時內(nèi)皮細胞損傷嚴重，大量白細胞黏附、聚集至內(nèi)皮細胞，炎癥因子濃度及氧化產(chǎn)物大量增加，進一步加重內(nèi)皮損傷，促使炎癥急性爆發(fā)，最終導致血栓形成。Hoque等[5]研究證實，腫瘤壞死因子、IL-6、IL-8、CRP等炎性因子及谷胱甘肽過氧化物酶、MDA、MPO等氧化產(chǎn)物的增加與動脈粥樣硬化的不穩(wěn)定密切相關(guān)。本研究中，兩組病人治療前炎性因子及氧化產(chǎn)物等均高于正常水平，與Hoque等報道基本相符。因此，ACS的治療應(yīng)采取抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)。

ACS在中醫(yī)理論中屬于“胸痹”“厥心痛”等的范疇，多因脈絡(luò)血瘀，瘀久生熱釀毒所致。動脈粥樣斑塊破裂、脫落，血栓形成及炎癥細胞浸潤等屬于中醫(yī)“內(nèi)生癰瘡”的病理改變。因此，中醫(yī)對于ACS的治療強調(diào)以解毒、化瘀為主。自擬解毒活血方由丹參、金銀花、毛冬青、連翹、葛根、紅花、甘菊花、霜桑葉、降香、羚羊角等組成。方中丹參、紅花為君藥，具有解毒化瘀之功效。冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定、脫落等是ACS發(fā)病的基礎(chǔ)，而引起斑塊不穩(wěn)定的原因則為動脈供血不足。丹參具有祛瘀生新、活血化瘀之功效，古語有云“一味丹參，功同四物”。現(xiàn)代藥理學研究表明，丹參富含丹參酮、異丹參酮等多種二萜醌類化合物，具有擴張血管作用[6]。陳嘉興等[7]進行的動物研究發(fā)現(xiàn)，丹參有效成分可擴張家兔及豚鼠冠狀動脈，增加冠脈血流量。紅花是臨床常用的活血、化瘀藥。現(xiàn)代物理學研究表明，紅花含有多種紅色、黃色色素等，可增加冠脈血流量，同時可保護內(nèi)皮細胞，抑制炎癥反應(yīng)。張大武等[8]在益氣活血方中重用紅花，其研究發(fā)現(xiàn)當紅花黃色素劑量達0.22 g/mL時，血小板聚集抑制率及解聚百分率分別為85.9%和78.9%，證實紅花有較強的抗凝功效。佐藥黃芪、白芍益氣養(yǎng)血、托毒排膿、斂陰收汗；連翹、毛冬青抗菌消炎，散結(jié)消腫；金銀花、生地、霜桑葉、珍珠母涼血清熱，切合病機。

“炎癥說”中的各種炎性因子、介質(zhì)可歸為中醫(yī)毒邪學說中的內(nèi)毒及外毒。自擬解毒活血方的重點之一即為解毒。本方中加入甘菊花、羚羊角、金銀花等，旨在抗炎解毒。甘菊花涼散透熱，其內(nèi)含豐富的黃酮，可促進人體氧化產(chǎn)物、氧自由基等的清除，發(fā)揮抗氧化作用。何永泉等[9]在活血解毒方中重用甘菊花，用藥后ACS病人血漿內(nèi)皮素、MDA、MPO等氧化產(chǎn)物濃度顯著下降(P<0.05)。此外，本方中加入羚羊角片及降香。現(xiàn)代藥理學研究表明，羚羊角可降低血漿中內(nèi)皮素及血管緊張素Ⅱ濃度，改善血管內(nèi)皮細胞功能，緩解血管內(nèi)皮損傷所致的炎癥反應(yīng)。黃梅[10]進行的動物研究發(fā)現(xiàn)，羚羊角對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，可增強動物對缺氧的耐受能力，改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)。而降香可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮素與一氧化氮的平衡，改善機體氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究中，觀察組在治療8周后，hs-CRP、IL-6、IL-8等炎性因子及MPO、MDA氧化產(chǎn)物顯著下降，而SOD活性顯著升高，可能與甘菊花、羚羊角、降香等發(fā)揮的抗炎及抗氧化作用有關(guān)。

調(diào)脂治療是ACS治療及相關(guān)不良心血管事件二級預防的重要內(nèi)容。值得注意的是，自擬解毒活血方在發(fā)揮抗炎、抗氧化功能的同時，具有較強的降脂作用。以往臨床評價藥物對粥樣斑塊的逆轉(zhuǎn)作用主要是通過檢測血脂指標實現(xiàn)的。近年研究發(fā)現(xiàn)，粥樣斑塊形成的主要脂蛋白——低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，其95%的蛋白成分是 ApoB[11]。與LDL-C比較，ApoB/ApoA-Ⅰ值對粥樣斑塊的預測敏感度更高，可為藥物療效評價提供更可靠的信息。本研究中，觀察組在治療8周后，ApoB/ApoA-Ⅰ值明顯下降，提示自擬解毒活血方具有良好的調(diào)脂作用。

綜上所述，解毒活血方可有效下調(diào)ACS病人脂質(zhì)，緩解炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善病人預后。

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(本文編輯郭懷印)

Effects of Jiedu Huoxue Prescription on Inflammation and Oxidative Stress in Patients with Acute Coronary Syndrome

Chen Liping，Chen Yan，Zhang Qiang，Zhao Shuxian，Su Zhenjie

The First People’s Hospital of Mudanjiang， Mudanjiang 157011，Heilongjiang，China

Abstract：ObjectiveTo investigate the efficacy and mechanism of Jiedu Huoxue prescription(JHP) for treatment of acute coronary syndrome (ACS).MethodsEighty-four patients with ACS were randomly divided into two groups： control group(n=42) treated with routine treatment，and treatment group(n=42)treated with JHP and routine treatment for 8 weeks.The levels of apolipoprotein B/apolipoprotein A-Ⅰ (ApoB / ApoA-Ⅰ)， high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)， interleukin - 6 (IL-6)， interleukin -8 (IL-8)， myeloperoxidase (MPO)， malondialdehyde (MDA)， superoxide dismutase (SOD)were detected before treatment and after four weeks，eight weeks of treatment.ResultsAfter 8 weeks of treatment，the level of ApoB/ApoA-Ⅰ in treatment group was lower than that in control group(P<0.05).After treatment，the levels of inflammatory cytokines and oxidative stress products were decreased in two groups(P<0.05).After 8 weeks of treatment， the levels of hs-CRP，IL-6，IL-8 in treatment group was lower than that in control group(P<0.05).After 4 weeks and 8 weeks of treatment， the levels of MPO and MDA in treatment group was lower than that in control group while SOD activity in treatment group was higher than that in control group(P<0.05 or P<0.01).ConclusionJHP can down-regulate lipids，relieve inflammation and oxidative stress，improve prognosis in patients with ACS.

Key words：acute coronary syndrome；Jiedu Huoxue prescription； inflammation； oxidative stress；interleukin

(收稿日期：2015-10-05)

中圖分類號：R541.4R289.5

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．006

文章編號：1672-1349(2016)06-0576-04

基金項目：中華人民共和國科學技術(shù)部基金項目(No.2011AA02A111)，缺血修飾白蛋白、C反應(yīng)蛋白、髓過氧化物酶等診斷指標聯(lián)合應(yīng)用的研究