血漿N末端B型利鈉肽前體水平對非ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)造影劑腎病的早期預(yù)測價值研究

王海瑩，涂曉文

·論著·

血漿N末端B型利鈉肽前體水平對非ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)造影劑腎病的早期預(yù)測價值研究

王海瑩，涂曉文

100088北京市，遼寧醫(yī)學(xué)院中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地(王海瑩)；中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院腎內(nèi)科(涂曉文)

【摘要】目的探討術(shù)前血漿N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平與非ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)造影劑腎病(CIN)發(fā)生的關(guān)系。方法選取2014年1月—2015年7月中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院行PCI的非ST段抬高型心肌梗死患者244例，根據(jù)PCI后是否發(fā)生CIN分為CIN組30例和非CIN組214例。記錄患者的基本資料，檢測實驗室檢查指標(biāo)，采用心臟彩超檢測左心室射血分?jǐn)?shù)，評估腎小球濾過率(eGFR)，記錄患者既往史及術(shù)前用藥情況。采用多因素Logistic回歸分析CIN的影響因素，采用受試者工作特征(ROC)曲線評價血漿NT-proBNP水平預(yù)測CIN的價值。結(jié)果CIN組與非CIN組患者性別、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖、血鉀、血鈣、血磷、血紅蛋白、三酰甘油水平、高脂血癥、糖尿病、心功能不全檢出率、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、降糖藥物、胰島素、阿司匹林、β-受體阻滯劑使用率、造影劑劑量>200 ml者所占比例、冠狀動脈病變>2支或左主干病變者所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CIN組與非CIN組患者年齡、糖化血紅蛋白、NT-proBNP、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血尿酸、總膽固醇水平、左心室射血分?jǐn)?shù)、eGFR、高血壓檢出率、慢性腎臟病檢出率、他汀類藥物使用率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡、糖化血紅蛋白、NT-proBNP、hs-CRP、血尿酸水平、左心室射血分?jǐn)?shù)、eGFR、高血壓、慢性腎臟病、使用他汀類藥物與CIN有回歸關(guān)系(P<0.05)。血漿NT-proBNP 水平預(yù)測CIN的ROC曲線下面積(AUC)為0.862,95%CI(0.789，0.935)，NT-proBNP=770 ng/L時，靈敏度為67.7%，特異度為85.9%。結(jié)論CIN的發(fā)生與年齡、糖化血紅蛋白、hs-CRP、血尿酸水平、左心室射血分?jǐn)?shù)、eGFR、高血壓、慢性腎臟病、使用他汀類藥物等相關(guān)，術(shù)前血漿NT-proBNP水平是CIN發(fā)生的獨立危險因素，可用于非ST段抬高型心肌梗死患者PCI CIN的預(yù)測。

【關(guān)鍵詞】腎病；造影劑；利鈉肽，腦；危險因素；靈敏度；特異度

王海瑩，涂曉文 .血漿N末端B型利鈉肽前體水平對非ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)造影劑腎病的早期預(yù)測價值研究 [J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(15)：1768-1773.[www.chinagp.net]

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造影劑腎病(CIN)是指由碘造影劑引起的急性腎功能障礙，是醫(yī)源性腎衰竭的第三大原因[1]。CIN在普通人群中的發(fā)病率為0.6%～2.3%，而在急性心肌梗死(AMI)患者中發(fā)病率高達(dá)20%，并可能延長住院時間、增加住院費(fèi)用，且與死亡等遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)[2-3]。目前CIN尚無確切有效的治療方法，因此CIN重在預(yù)防，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)前對危險因素進(jìn)行評估至關(guān)重要。以往研究表明，血漿B型利鈉肽(BNP)與心臟手術(shù)后發(fā)生急性腎損傷(AKI)有關(guān)[4]。N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)能夠預(yù)測AMI患者近期心房顫動發(fā)生率[5]，NT-proBNP與BNP線性相關(guān)，且有較高的臨床預(yù)測價值[6]。目前對NT-proBNP與CIN的相關(guān)性研究甚少，本研究旨在探討血漿NT-proBNP水平對非ST段抬高型心肌梗死患者PCI CIN的預(yù)測價值。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月—2015年7月中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院行PCI的非ST段抬高型心肌梗死患者244例為研究對象，其中男162例，女82例；年齡40～83歲，平均年齡(65±12)歲；體質(zhì)指數(shù)16.4～31.2 kg/m2，平均體質(zhì)指數(shù)(24.8±2.3)kg/m2；合并高血壓147例。非ST段抬高型心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用2010年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的標(biāo)準(zhǔn)，同時具備以下3項：(1)缺血性胸痛的臨床表現(xiàn)和病史；(2)心電圖心肌缺血動態(tài)表現(xiàn)；(3)血清心肌損傷標(biāo)志物水平的動態(tài)變化，肌鈣蛋白≥0.4 μg/L，血清心肌酶譜升高超過參考值上限2倍以上并呈動態(tài)變化[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對造影劑過敏者；(2)PCI前血肌酐>300 μmol/L,或長期血液透析患者，或腎移植患者；(3)近1個月內(nèi)有急慢性感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；(4)最近1周內(nèi)接受過其他造影劑檢查者；(5)惡性腫瘤患者；(6)術(shù)前48 h內(nèi)使用氨基糖苷類抗生素或其他明顯腎毒性藥物者。本研究通過中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2分組CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)：排除其他因素引起的AKI，PCI后 48～72 h 內(nèi)血肌酐水平較PCI前升高≥25%以及絕對升高值≥0.5 mg/dl(44 μmol/L)[8]。根據(jù)PCI后是否發(fā)生CIN將患者分為CIN組30例和非CIN組214例。

1.3PCI按Seldinger′s法穿刺右側(cè)橈動脈，置入6F橈動脈鞘，選用5F TIG多功能導(dǎo)管，按Judkin′s法行冠狀動脈造影及介入治療。造影劑均使用低滲非離子型造影劑碘普羅胺注射液(北京費(fèi)森尤醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20103246)，造影劑限制量(Vmax)=5 ml×體質(zhì)量(kg)/血肌酐(mg/dl),Vmax不得超過300 ml。所有患者術(shù)后進(jìn)行水化處理，術(shù)后常規(guī)給予羥乙基淀粉(萬汶，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130157)500 ml進(jìn)行水化。

1.4觀察指標(biāo)記錄患者入院時基本資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)，測量血壓，檢測空腹血糖、血鉀、血鈣、血磷、血紅蛋白、糖化血紅蛋白、NT-proBNP、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血尿酸、總膽固醇、三酰甘油水平，采用心臟彩超檢測左心室射血分?jǐn)?shù)，基礎(chǔ)估算的腎小球濾過率(eGFR)通過簡化的MDRD方程{eGFR〔ml·min-1·(1.73 m2)-1〕=186×(血肌酐)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)}計算。記錄患者既往史及術(shù)前用藥情況，包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、慢性腎臟病、心功能不全等既往史及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、降糖藥物、胰島素、他汀類藥物、阿司匹林、β-受體阻滯劑使用情況，造影劑劑量>200 ml、冠狀動脈病變>2支或左主干病變發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1CIN組與非CIN組患者基本資料及實驗室檢查指標(biāo)比較CIN組與非CIN組患者性別、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖、血鉀、血鈣、血磷、血紅蛋白、三酰甘油水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CIN組與非CIN組患者年齡、糖化血紅蛋白、NT-proBNP、hs-CRP、血尿酸、總膽固醇水平、左心室射血分?jǐn)?shù)、eGFR比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2CIN組與非CIN組患者既往史及術(shù)前用藥情況比較CIN組與非CIN組患者高脂血癥、糖尿病、心功能不全檢出率、ARB、ACEI、利尿劑、降糖藥物、胰島素、阿司匹林、β-受體阻滯劑使用率、造影劑劑量>200ml者所占比例、冠狀動脈病變>2支或左主干病變者所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CIN組與非CIN組患者高血壓檢出率、慢性腎臟病檢出率、他汀類藥物使用率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1　CIN組與非CIN組患者基本資料及實驗室檢查指標(biāo)比較

注：CIN=造影劑腎病，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，NT-proBNP=N末端B型利鈉肽前體，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，eGFR=腎小球濾過率；a為χ2值，b為U值，其他檢驗統(tǒng)計量值為t值

表2　CIN組與非CIN組患者既往史及術(shù)前用藥情況比較〔n(%)〕

注：ARB=血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

2.3CIN影響因素的多因素Logistic 回歸分析以是否發(fā)生CIN為因變量，以年齡、糖化血紅蛋白、NT-proBNP、hs-CRP、血尿酸、總膽固醇、左心室射血分?jǐn)?shù)、eGFR、高血壓、慢性腎臟病、他汀類藥物為自變量(賦值見表3)，納入多因素Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示，年齡、糖化血紅蛋白、NT-proBNP、hs-CRP、血尿酸水平、左心室射血分?jǐn)?shù)、eGFR、高血壓、慢性腎臟病、使用他汀類藥物與CIN有回歸關(guān)系(P<0.05，見表4)。

表3CIN影響因素的多因素Logistic 回歸分析賦值

Table 3Assignment of multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for CIN

變量賦值CIN1=非CIN,2=CIN年齡(歲)連續(xù)變量糖化血紅蛋白(%)連續(xù)變量NT-proBNP(ng/L)連續(xù)變量hs-CRP(mg/L)連續(xù)變量血尿酸(μmol/L)連續(xù)變量總膽固醇(mmol/L)連續(xù)變量左心室射血分?jǐn)?shù)(%)連續(xù)變量eGFR〔ml·min-1·(1.73m2)-1〕連續(xù)變量高血壓0=無,1=有慢性腎臟病0=無,1=有他汀類藥物0=未使用,1=使用

表4CIN影響因素的多因素Logistic 回歸分析

Table 4Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for CIN

變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI年齡0.0080.0035.1300.0091.08(1.02,1.14)糖化血紅蛋白0.2800.0380.3780.0142.44(1.12,4.98)NT-proBNP2.2210.8665.654<0.00114.84(6.43,34.26)hs-CRP0.3200.4564.4490.0031.20(1.07,1.35)血尿酸0.5670.7620.4620.0241.36(1.24,1.54)總膽固醇0.0240.0380.3860.4731.03(0.95,1.10)左心室射血分?jǐn)?shù)-0.1930.0805.8150.0160.82(0.70,0.96)eGFR-2.8320.05923.314<0.0010.75(0.67,0.84)高血壓1.3460.0573.5210.0037.05(1.97,25.22)慢性腎臟病0.4320.0432.1240.0026.69(2.07,21.65)他汀類藥物-1.9430.50814.6500.0010.14(0.05,0.39)

2.4血漿NT-proBNP 水平預(yù)測CIN的價值繪制血漿NT-proBNP 水平預(yù)測CIN的ROC曲線，ROC曲線下面積(AUC)為0.862，95%CI(0.789，0.935)，NT-proBNP=770 ng/L時，靈敏度為67.7%，特異度為85.9%(見圖1)。

圖1　血漿NT-proBNP 水平預(yù)測CIN的ROC曲線

Figure 1ROC curve of plasma NT-proBNP level predicting CIN

3討論

既往研究顯示，PCI后發(fā)生CIN的主要危險因素包括:慢性腎功能不全、糖尿病、血容量不足、高血壓、心力衰竭、貧血、使用腎毒性藥物、低清蛋白血癥等[9]，本研究結(jié)果與之基本一致。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：糖化血紅蛋白、hs-CRP、血尿酸水平是CIN發(fā)生的獨立危險因素。糖化血紅蛋白可以反映患者最近2～3個月機(jī)體糖代謝狀態(tài)及血糖水平控制情況，可作為評估早期腎臟功能損害的重要指標(biāo)，其主要通過改變紅細(xì)胞對氧的親和力，使組織與細(xì)胞缺氧，導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)微血管并發(fā)癥[10]。PCI后造影劑的高滲作用可引起腎臟血流動力學(xué)改變，在糖化血紅蛋白水平升高的基礎(chǔ)上，更易發(fā)生CIN[11]。He等[12]研究220例行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者血漿hs-CRP水平與CIN的關(guān)系，術(shù)后21例(9.5%)發(fā)生CIN，采用ROC曲線評估血漿hs-CRP水平預(yù)測CIN的價值，當(dāng)血漿hs-CRP水平取16.85 mg/L時，靈敏度為81.0%，特異度為61.8%,AUC為0.748。炎性機(jī)制在CIN的發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)得到了共識，本研究結(jié)果顯示，CIN組患者h(yuǎn)s-CRP水平較非CIN組升高，進(jìn)一步證實了炎癥在CIN發(fā)生中的作用。血尿酸水平與eGFR相關(guān)，Lytvyn等[13]觀察188例1型糖尿病青少年患者發(fā)現(xiàn)，血尿酸與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.48,P<0.001)。血尿酸可能通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及增強(qiáng)氧化反應(yīng)，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，引起腎血管持續(xù)強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致腎臟缺血，增加CIN的發(fā)生風(fēng)險[14-15]。Barbieri等[16]觀察1 950例接受PCI的患者(所有患者肌酐清除率均<90 ml/min)，251例(12.9%)發(fā)生CIN，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血尿酸是CIN發(fā)生的獨立危險因素〔OR=1.42,95%CI(1.04，1.93)，P=0.026〕。他汀類藥物對CIN的作用，臨床上尚存在爭議，本研究中他汀類藥物對CIN有一定的保護(hù)作用。

NT-proBNP是BNP分裂后無活性的N-末端片段，主要來自心室肌細(xì)胞，當(dāng)心室肌細(xì)胞受到壓力和容量負(fù)荷的調(diào)控時而釋放，具有括血管、利尿、排鈉，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等生物學(xué)效應(yīng)[17]。NT-proBNP主要經(jīng)腎臟清除，t1/2長，體外穩(wěn)定時間長，測定方法統(tǒng)一，較BNP靈敏度高[18]。Goussot等[19]進(jìn)行的一項多中心、前瞻性研究的1 243例患者均診斷為急性ST段抬高型心肌梗死，均行PCI，其中130例(10.5%)發(fā)生CIN；CIN組患者NT-proBNP水平較非CIN組升高〔1 275(3 587)pg/ml與247(907)pg/ml,P<0.001〕，住院病死率也顯著升高(6.9%與1.1%,P<0.001)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NT-proBNP是CIN的預(yù)測因子，對CIN的預(yù)測價值較年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、腦卒中、基礎(chǔ)腎疾病、C反應(yīng)蛋白、eGFR等大。Patel等[20]關(guān)于PCI后AKI與血漿BNP水平相關(guān)性的研究中，1 139例患者按PCI后血肌酐水平分為輕度AKI〔407例(35.7%)〕、重度AKI〔58例(5.1%)〕；血漿BNP水平預(yù)測輕度AKI的OR=1.87〔95%CI(1.40，2.49)〕、預(yù)測重度AKI的OR=3.17〔95%CI(1.06，9.48)〕，預(yù)測輕度AKI的AUC的95%CI(0.67，0.69)(P=0.02)、預(yù)測重度AKI的AUC的95%CI(0.73，0.75)(P=0.11)，血漿BNP水平可以預(yù)測AKI。本研究結(jié)果顯示，血漿NT-proBNP水平預(yù)測CIN的OR=14.84〔95%CI(6.43，34.26)，P<0.001〕,AUC為0.862,95%CI(0.789，0.935)，NT-proBNP=770 ng/L時，靈敏度為67.7%，特異度為85.9%。

NT-proBNP水平與CIN發(fā)生機(jī)制的關(guān)系目前尚未明確，可能是由于心室肌細(xì)胞受到容量負(fù)荷、缺氧、缺血刺激而大量釋放，左心室射血分?jǐn)?shù)降低、血流動力學(xué)改變，腎血流量重新分布，腎髓質(zhì)血流量降低，加重了造影劑對腎小管的毒性作用[21]。NT-proBNP水平受年齡、糖尿病、慢性腎臟病等多種因素的影響，這些因素同時也是CIN發(fā)生的危險因素[22]，采用NT-proBNP預(yù)測CIN發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步的研究與探討。NT-proBNP主要經(jīng)腎臟清除，其水平的升高與腎功能受損情況相關(guān)[23]，本研究結(jié)果也印證了這一觀點。NT-proBNP水平與PCI CIN的發(fā)生相關(guān)，為PCI前評估以及PCI后治療提供簡便可靠的理論基礎(chǔ)。Liu等[24]最近進(jìn)行的一項關(guān)于2 248例行PCI患者的回顧性分析將NT-proBNP水平預(yù)測CIN與Mehran評分進(jìn)行比較，同時采用NT-proBNP水平預(yù)測術(shù)后病死率，其結(jié)果表明，NT-proBNP水平預(yù)測CIN與Mehran評分一致，NT-proBNP水平>682 ng/L也可用于預(yù)測PCI后病死率，本文尚需進(jìn)一步研究進(jìn)行證實。

本研究存在以下不足：(1)單中心、樣本量少，回顧性分析；(2)未能對血漿NT-proBNP水平進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。血漿NT-proBNP水平對CIN的預(yù)測，還需要多中心、大規(guī)模、長時間隨訪的臨床研究來進(jìn)一步證實。

作者貢獻(xiàn)：王海瑩進(jìn)行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；王海瑩、涂曉文進(jìn)行試驗實施、評估、資料收集；涂曉文進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Predictive Value of NT-proBNP for Contrast-induced Nephropathy in Patients With Non-ST-segment Elevation Myocardial Infarction After Percutaneous Coronary Intervention

WANGHai-ying,TUXiao-wen.

LiaoningMedicalPostgraduateTrainingBase,GeneralHospitaloftheSecondArtilleryofPLA,Beijing100088,China

【Abstract】ObjectiveTo study the association between preoperative plasma NT-proBNP and the incidence of contrast-induced nephropathy in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction(NSTEMI) after percutaneous coronary intervention(PCI).MethodsWe collected 244 NSTEMI patients who underwent PCI in the General Hospital of the Second Artillery of PLA from January 2014 to July 2015.According to whether CIN happened after PCI,the patients were assigned into CIN group(n=30) and non-CIN group(n=214).We recorded the patients′ basic information，measured laboratory indexes,recorded left ventricular ejection fraction by echocardiography，estimated glomerular filtration rate (eGFR) and recorded patients′ medical history and the usage of medication before operation.The influencing factors for CIN were analyzed by multivariate Logistic regression analysis.The predictive value of plasma NT-proBNP level for CIN was evaluated by ROC curves.ResultsCIN group and non-CIN group were not significantly different in gender,BMI,SBP,DBP,the levels of FBG,blood potassium,blood calcium,blood phosphorus,hemoglobin,triacylglycerol,the detection rates of hyperlipemia,diabetes mellitus and cardiac fuctional insufficiency,the usuage rates of ARB,ACEI,diuretic,hypoglycemic agent,insulin,aspirin and β-receptor blocker,the proportions of patients using contrast agent dose >200 ml,patients with >2 lesion coronary arteries or with lesion in left main coronary artery (P>0.05);CIN group and non-CIN group were significantly different in age,the levels of glycosylated hemoglobin,NT-proBNP,hs-CRP,blood uric acid and total cholesterol,left ventricular ejection fraction,eGFR,the detection rates of hypertension and chronic renal failure and the usage rate of statins (P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that age,the levels of glycosylated hemoglobin,NT-proBNP,hs-CRP and blood uric acid,left ventricular ejection fraction,eGFR,hypertension,chronic renal failure and the usage of statins had regression relation with CIN (P<0.05).The AUC of NT-proBNP level predicting CIN was 0.862 with a 95%CI(0.789，0.935),and the sensitivity and specificity were 67.7% and 85.9% respectively when NT-proBNP=770 ng/L.ConclusionThe occurrence of CIN has correlation with age,the levels of glycosylated hemoglobin,hs-CRP and blood uric acid,left ventricular ejection fraction,eGFR,hypertension,chronic renal failure and the usage of statins.Preoperative NT-proBNP is an independent risk factor for the occurrence of CIN and can be used in the prediction of CIN in NSTEMI patients after PCI.

【Key words】Nephrosis；Contrast media；Natriuretic peptide,brain；Risk factors；Sensitivity；Specificity

通信作者：涂曉文，100088北京市，中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院腎內(nèi)科；E-mail：xiaowentu@126.com

【中圖分類號】R 692

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.007

(收稿日期：2015-09-26；修回日期：2016-03-04)