急性冠脈綜合征與血管內皮生長因子及同型半胱氨酸的相關分析

任明芬，魏旭明，張三強，劉建莊，王朝清

(新鄉醫學院第二附屬醫院心內科，河南新鄉 453002)

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急性冠脈綜合征與血管內皮生長因子及同型半胱氨酸的相關分析

任明芬，魏旭明，張三強，劉建莊，王朝清

(新鄉醫學院第二附屬醫院心內科，河南新鄉 453002)

[摘要]目的探討急性冠脈綜合征(ACS)患者血清同型半胱氨酸(HCY)及血管內皮生長因子(VEGF)濃度的變化及與冠狀動脈狹窄程度的相關性。方法對入組的157例ACS患者依據癥狀、心肌酶及心電圖變化分為ST段抬高心肌梗死組(STEMI)、非ST段抬高心肌梗死組(NSTEMI)和不穩定型心絞痛組(UA)。依據冠狀動脈造影檢查將患者分為輕度狹窄病變組、中度狹窄病變組及重度狹窄病變組；同時采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測ACS患者的血清VEGF濃度的變化，采用循環酶法在貝克曼BXC800生化分析儀上測定HCY濃度。比較不同組之間VEGF及HCY濃度的差異。結果輕度狹窄病變組、中度狹窄病變組及重度狹窄病變組之間比較，VEGF差異有統計學意義(F=39.9，P=0.00)；UA組患者與NSTEMI組及STEMI組患者比較VEGF差異均有統計學意義(F=123.3，P=0.00)。重度狹窄病變組與輕度狹窄病變組及中度狹窄病變組比較HCY差異均有統計學意義(F=39.7，P=0.00)；UA組、NSTEMI組及STEMI組比較HCY差異均有統計學意義(F=102.65，P=0.00)。輕度狹窄病變組、不同程度冠狀動脈狹窄組及不同臨床診斷組患者血清VEGF及HCY濃度與Gensini積分呈正相關(r=0.723,0.716)。結論ACS患者血清VEGF、HCY濃度與冠狀動脈病變程度及心肌壞死程度相關，并與Gensini積分相關。

[關鍵詞]急性冠脈綜合征；血管內皮細胞生長因子；同型半胱氨酸；冠狀動脈造影

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是一類包含不同臨床特征、臨床危險性及預后的臨床綜合征，包括不穩定型心絞痛(unstable angina,UA)、ST段抬高的心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction,NSTEMI)。其病理機制為冠狀動脈硬化斑塊破裂、血栓形成導致病變血管不同程度的阻塞。目前，對ACS的研究主要為冠狀動脈造影的形態學改變、心肌酶學及心電圖改變來研究其治療，而對其發病機制相關的分子生物學及基因相結合的研究較少。血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一類特異性促內皮細胞增殖并增加血管通透性的細胞因子。可以刺激血管形成、內皮再生和調節血管通透性的作用，可以促進血管的生長和側支循環的建立[1]。同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)是一種人體內的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產物，高同型半胱氨酸血(hyperhomocysteinemia,HHCY)是冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死的危險指標,也是ACS的獨立危險因素[2-3]。本研究通過冠狀動脈造影結果進行Gensini積分評定，同時檢測所有ACS患者血清VEGF、HCY濃度,旨在分析VEGF、HCY與冠狀動脈狹窄程度的關系,明確其是否與ACS患者的冠狀動脈狹窄程度具有相關性，是否對ACS患者的病變程度及預后具有預測價值。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年2月至2012年3月在本院住院

表1　3組基本資料及血壓情況比較

的ACS患者共157例為研究對象。其中男104例,女53例,平均年齡(63.8±17.6)歲。入組標準：根據2007年美國心臟病學會(American College of Cardiology,ACC)/美國心臟協會(American Heart Association,AHA)制定的ACS標準。(1)STEMI：胸痛或胸部不適癥狀；心電圖胸前導聯ST段抬高大于或等于0.2 mV或肢體導聯大于或等于0.1 mV；心肌壞死標記物升高。(2)NSTEMI和UA:典型的心絞痛癥狀、缺血性心電圖改變(新發或一過性ST段壓低大于或等于0.1 mV,或T波倒置大于或等于0.2 mV)，心肌損傷標記物升高或正常。排除伴有其他心臟疾病如擴張型心肌病、風濕性心臟病，腦血管疾病、周圍血管疾病，急慢性肝功能不全、腎功能不全、創傷手術、感染、腫瘤及免疫系統疾病。根據ACC/AHA診斷ACS標準，將患者分為UA、STEMI和NSTEMI組。其中STEMI組46例,NSTEMI組53例，UA組58例，各組性別、年齡、病程、血壓差異無統計學意義(表1)。所有患者均行冠狀動脈造影檢查，依據冠狀動脈造影及Gensini積分，分為輕度狹窄病變組、中度狹窄病變組和重度狹窄病變組。該研究獲得了新鄉醫學院第二附屬醫院倫理委員會的批準，并與患者簽署知情同意書。

1.2方法所有入組患者均于入院當天或第2天空腹采集靜脈血5 mL于含EDTA抗凝管中,3 000 r/min離心10 min,分離血清后于-70 ℃冰箱保存。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)測定VEGF。ELISA操作步驟嚴格按照說明書進行。HCY測定于采血當天采用循環酶法在貝克曼BXC800生化分析儀上測定。

1.3冠狀動脈造影采用單C臂數字減影機在放射科DSA室進行冠狀動脈造影檢查。Judkins法穿刺橈動脈或股動脈在X線透視下送入多功能造影導管，進行常規位投照。造影結果由3名有介入醫師執業資格的醫生分析完成。冠狀動脈狹窄程度采用Gensini評分系統對每支血管病變程度進行定量評定[4]：Gensini積分小于20分為輕度狹窄病變、20 ～40分為中度狹窄病變、>40分為重度狹窄病變。

2結果

2.1不同冠狀動脈狹窄程度患者血漿VEGF和HCY水平比較表2顯示：冠狀動脈輕度狹窄病變組、中度狹窄病變組、重度狹窄病變組之間比較VEGF及HCY差異有統計學意義(P=0.00)。輕度狹窄病變與中度狹窄組HCY比較差異無統計學意義(P=0.472)。

2.2不同診斷組別患者之間VEGF及HCY水平比較表3顯示：UA組與NSTEMI組及STEMI組患者比較VEGF及HCY差異均有統計學意義(P=0.00)。

表2　不同冠狀動脈狹窄程度患者血漿VEGF及HCY水平比較

表3　STEMI組、NSTEMI組及UA組患者外周血清VEGF和HCY水平比較

2.3相關分析不同程度冠狀動脈狹窄ACS患者血清VEGF[(138.8±60.51)ng/L]水平與Gensini積分(30.61±14.66)呈正相關(r=0.572，P<0.01)；HCY[(8.23±4.03)mmol/L]與Gensini積分(30.61±14.66)呈正相關(r=0.526，P<0.01)。

不同臨床診斷(STEMI、NSTEMI、UA)的ACS患者血清VEGF[(136.7±59.38)ng/L] 與Gensini積分(31.03±15.7)呈正相關(r=0.723，P<0.01)；HCY水平[(8.26±4.03)mmol/L]與Gensini積分(31.03±15.7)呈正相關(r=0.716，P<0.01)。

3討論

冠狀動脈內粥樣斑塊的不穩定性在ACS的發病中起決定性作用[5]。不穩定斑塊在炎癥、血管內皮功能受損、纖維蛋白原、巨噬細胞集落刺激因子、基質金屬蛋白酶、高HCY等多種誘發因素的作用下出現裂紋、破裂，繼而出血、形成急性血栓，引起冠狀動脈不完全或完全堵塞，導致心肌不同程度的損害。

血液中HCY含量升高已成為動脈粥樣硬化發生的一個獨立危險因子[6]，其水平與血管病變指數或程度呈正相關。Humphrey等[7]進行的一項薈萃分析顯示HCY獨立于其他冠心病危險因素，HCY每升高5 mmol/L，冠心病的發病率就增加近20%。HCY可能通過血管內皮損傷、血小板受損、影響凝血酶及影響脂質代謝而引起ACS的發生。所以，HCY不僅促使粥樣斑塊的形成，也增加了斑塊的易破裂性。本結果顯示，重度狹窄病變組血清HCY水平均高于輕度狹窄病變組及中度狹窄病變組，且差異有統計學意義；NSTEMI組及STEMI組血清HCY水平高于UA組，且差異有統計學意義。提示HCY水平可能與ACS患者冠狀動脈病變程度及心肌壞死程度有關，同時ACS的發生發展也與HCY水平存在獨立相關性[8-10]。提示了HCY可能是ACS的預測因子,可用于ACS的危險分層及預后判斷。

冠心病的發生主要為炎性反應引起的內膜增生及動脈粥樣斑塊形成，在動脈粥樣斑塊中，單核巨噬細胞會產生VEGF，VEGF是一個富含半胱氨酸的糖蛋白家族，以二聚體作為活性形式存在，是一類特異性促內皮細胞增殖并增加血管通透性的細胞因子。VEGF是由2個相同多肽鏈以二硫鍵組成的二聚體糖蛋白，是調控新生血管生成、血管發生、調節血管通透性、誘導血管內皮細胞增殖、遷徙的重要調節蛋白。心肌缺血、缺氧可刺激VEGF表達增加。ACS患者血漿中VEGF含量增高[11-12]，VEGF含量不僅與冠狀動脈狹窄程度呈正比，而且能促進側支循環的生成[13-14]。本結果顯示，重度狹窄病變組VEGF水平均高于輕度狹窄病變組和中度狹窄病變組，且差異有統計學意義，與文獻報道一致[15]。說明VEGF水平不僅與ACS患者冠狀動脈狹窄程度密切相關，可能也是早期主要心血管不良事件發生的危險因素之一。雞早期胚胎血管發展實驗顯示[16]，HCY可以減少VEGF-A和VEGFR-2表達。冠心病人群VEGF-2578CA基因型的高發頻率說明其與動脈粥樣斑塊的緩慢進展有關[17]。直接心肌注射重組腺病毒人血管內皮生長因子121基因能明顯促進心肌內新血管形成[18]。外源性VEGF-165治療創傷性腦損傷大鼠模型，提示VEGF 基因能夠提高腦損傷組織的腦灌注，改善腦損傷部位微循環，為損傷組織的恢復提供基礎[19]。本組ACS患者血清中VEGF和HCY水平均隨著臨床指標的加重及冠狀動脈狹窄程度的加重而增高，提示HCY和VEGF在ACS的患者中并不互相獨立，可能相互影響。有報道，急性腦梗死患者血清HCY與VEGF水平呈正相關[20]；ACS患者血漿VEGF與HCY呈正相關，VEGF可能是HCY致動脈粥樣硬化的途徑之一[21]。至于在基因水平是否相關聯需要進一步深入研究。

Gensini積分可全面反映冠狀動脈狹窄的程度[4]，本研究將VEGF及HCY水平與Gensini積分相關分析顯示，不同程度冠狀動脈狹窄的ACS患者血清VEGF及HCY水平與Gensini積分呈正相關；不同臨床診斷(STEMI、NSTEMI、UA)的ACS患者血清VEGF及HCY水平與Gensini積分呈正相關。說明ACS患者血清VEGF及HCY水平與Gensini積分均有較好的相關性。

該結果顯示，血清VEGF和HCY水平與ACS患者冠狀動脈病變的數量和程度密切相關，表明血清VEGF和HCY水平增加可能與ACS的發生和發展密切相關，監測ACS患者血清VEGF及HCY水平可能預測冠狀動脈的病變程度。

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Analysis on correlation between acute coronary syndrome with plasma level of vascular endothelial growth factor and homocysteine

Ren Mingfen，Wei Xuming，Zhang Sanqiang，Liu Jianzhuang，Wang Chaoqing

(Department of Cardiology,Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang,Henan 453002,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation between the level change of serum homocysteine (HCY) and vascular endothelial growth factor (VEGF) with the degree of the coronary artery stenosis in the patients with acute coronary syndrome (ACS).MethodsA total of 157 ACS patients were divided into the ST-elevation myocardial infarction (STEMI) group,non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI) group and unstable angina pectoris(UA) group based on the symptoms,cardiac enzymes level and electrocardiogram changes.The cases were induded into the mild,moderate and severe stenosis lesion groups according to the coronary arteriography examination;meanwhile the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the change of the serum VEGF concentration.The HCY level was determined by enzymatic cycling methods with the biochemical analyzer (BXC800,Beckman,USA).The differences in the concentrations of VEGF and HCY compared among different groups.ResultsThe VEGF level had statistical differences among the mild,moderate and sever stenosis groups(F=39.9，P=0.00),and between the UA group with the NSTEMI group and STEMI group(F=123.3，P=0.00).The HCY level had statistically significant difference between the severe stenosis group with the mild and moderate stenosis groups (F=39.7，P=0.00);the HCY level had statistically significant difference among the UA group,NSTEMI group and STEMI group(F=102.65，P=0.00).The VEGF and HCY levels in the mild stenosis group,different degrees of coronary stenosis groups and different clinical diagnosis groups were positively correlated with the Gensini scores(r=0.723,0.716).ConclusionThe serum VEGF and HCY levels are correlated with the degree of the coronary artery lesion and myocardial necrosis in ACS patients,furthermore are related with the Gensini scores.

[Key words]acute coronary syndrome;acute coronary syndrome;homocysteine;coronary arteriography

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.013

作者簡介：任明芬(1966-)，碩士，主任醫師/教授，主要從事冠心病、心力衰竭方面研究。

[中圖分類號]R446

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)08-1046-03

(收稿日期：2015-09-16修回日期：2015-11-15)