血液透析患者并發肺動脈高壓的相關因素及預后

萬騁,王恒進,李楠,張苗

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 腎內科,江蘇 南京　210008)

血液透析患者并發肺動脈高壓的相關因素及預后

萬騁,王恒進,李楠,張苗

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 腎內科,江蘇 南京210008)

[摘要]目的:探討血液透析(HD)患者并發肺動脈高壓(PH)的相關因素及預后。方法: 選取2014年6月之前在我院血液透析中心行HD治療的患者90例進行前瞻性隨訪1年,比較并發PH(PH組)和無PH(非PH組)患者的臨床資料、心臟彩超、血管鈣化相關指標及預后。結果: PH組的血白蛋白水平、Kt/V顯著低于非PH組,其血尿素氮和肌酐顯著高于非PH組(P<0.05)。兩組血管鈣化相關指標如冠脈鈣化積分、腹主動脈和心臟瓣膜鈣化、甲狀旁腺激素、鈣、磷、堿性磷酸酶、25羥維生素D比較差異均無統計學意義。PH組的左室收縮末期、舒張末期內徑、左房內徑、左室質量指數均顯著大于非PH組,PH組左室射血分數顯著低于非PH組(P<0.05)。Logistic回歸分析結果顯示,左房內徑的增加與HD患者并發PH顯著相關(OR=2 538.116,P=0.000)。PH組的全因死亡率高于非PH組,但差異無統計學意義。PH組中急性心功能不全發生率(35.13%)顯著高于非PH組。結論: HD患者并發PH者較為常見,低白蛋白血癥、尿毒癥毒素、心臟結構及功能異常以及容量負荷可能參與HD患者并發PH的發生。

[關鍵詞]血液透析； 肺動脈高壓； 危險因素； 預后

肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是多個系統疾病的主要并發癥,在血液透析(hemodialysis,HD)患者中的發病率高達16%～58%,更重要的是終末期腎臟病合并PH患者的死亡率明顯升高[1]。目前HD患者合并PH的發病機制很復雜,尚不明確,且國內關于生存率的隨訪資料甚少。本研究旨在觀察HD患者中PH的影響因素及預后,以期干預PH的發展、改善HD患者的生存質量及生存率。

1資料和方法

1.1一般資料

選取2014年6月之前在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院血液透析中心 HD 患者90例(透析齡>6個月),其中男性48例,女性42例,平均年齡(58±16.27)歲,平均透析齡23(8,48)個月。使用透析機為費森尤斯4008s,每周透析時間為12 h。排除標準:慢性阻塞性肺氣腫,胸壁或實質性肺疾病,既往肺栓塞,膠原血管病,系統性紅斑狼瘡,心臟左向右分流,二尖瓣、主動脈瓣疾病,阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征,肝臟和甲狀腺疾病。PH 指肺動脈收縮壓(systolic pulmonary arterial pressure,SPAP)≥35 mmHg,根據有或無PH將患者分為PH組和非PH組。

1.2研究方法

1.2.1資料收集詳細記錄患者的臨床一般資料和輔助檢查結果,包括年齡、性別、原發病、透析齡、透析血管通路、殘余尿量、 透析前收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、透析前舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、尿素氮清除率(Kt/V)、尿酸(uric acid,UA)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL- C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C- reactive protein, hs- CRP)、白蛋白(albumin,Alb)、血鈣(Ca)、血磷(P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、血清25羥維生素D[25(OH)D]、腹部側位X線片觀察腹主動脈鈣化情況。以上一般資料每3個月評估1次。隨訪時間從2014年6月至2015年6月,隨訪終點為死亡和主要心血管事件。

1.2.2超聲心動圖檢查患者超聲心動圖檢查采用Philips iE33實時三維彩色多普勒超聲心動圖儀,探頭S5- 1和X5- 1,均在透析后次日進行。測量心臟彩超指標:射血分數(ejection fraction,EF)、SPAP、左室舒張末期內徑(left ventricular diastolic diameter,LVDd)、左室收縮末期內徑(left ventricular systolic diameter,LVDs)、左房內徑(left atrial diameter,LAD)、左室質量指數(left ventricular mass index,LVMI)等。

1.2.3冠狀動脈多層螺旋CT(multi- slice spiral comp-

uted tomography, MSCT)檢查采用Siemens Somatom Definition AS 多層螺旋 CT 掃描儀檢測,檢查時間與采血日期間隔不超過1周。檢測冠狀動脈左主干、左前降支、左旋支、右冠狀動脈、主動脈瓣環、升主動脈壁和二尖瓣環等血管鈣化情況,根據Agaston 評分[2]方法計算鈣化積分(calcification score,CaS),評價其鈣化程度。將CT密度≥130 HU,且面積≥1 mm2的斑塊判斷為鈣化。將每個冠脈鈣化病變的面積乘以CT分值即為此鈣化灶的積分,再將所有的CaS相加即為此患者的冠狀動脈積分。

1.3統計學處理

2結果

2.1PH組與非PH組一般資料比較

90例HD患者中,PH 組37例(41.11%),非PH組53例(58.89%)。PH組與非PH組SPAP分別為(42.36±6.62) mmHgvs(31.25±1.38) mmHg。男48例(53.33%),女42例(46.67%),平均年齡(59.23±14.94)歲。原發病為慢性小球腎炎33例(36.67%),糖尿病腎病24例(26.67%),高血壓腎病20例(22.22%),其他13例(14.44%)。PH組的血Alb水平低于非PH組；PH組的BUN和SCr水平高于非PH組,且Kt/V低于非PH組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1PH組與非PH組一般臨床指標比較

項 目PH組(n=37)非PH組(n=53)P值年齡/歲61.09±14.3657.91±15.350.352性別(男∶女)24∶2024∶220.957透析齡/月22(8,44)24(9,48)0.516SBP/mmHg146.12±16.64138.29±18.130.052DBP/mmHg77.79±12.4875.52±14.190.461殘余尿量/ml·d-1100(0,580)700(0,1100)0.930糖尿病腎病/例9(24.32%)15(28.30%)0.800內瘺/例29(78.38)39(73.58%)0.793Hb/g·L-191.45±19.3496.63±21.200.174FBG/mmol·L-15.16±1.336.30±2.810.054TC/mmol·L-13.68±0.983.83±0.930.459LDL-C/mmol·L-12.20±0.732.13±0.520.640TG/mmol·L-12.03±1.341.93±0.770.762Alb/g·L-136.61±3.7638.19±3.340.045BUN/mmol·L-127.84±7.6623.79±8.300.027Scr/μmol·L-1955.34±229.71814.58±211.130.006Kt/V1.30±0.271.48±0.320.045UA/μmol·L-1388.48±95.19431.08±94.480.050hs-CRP/mg·L-11.7(0.38,6.63)1.30(0.65,4.05)0.683

2.2PH組和非PH組血管鈣化指標比較

PH組和非PH組血管鈣化相關指標PTH、Ca、P、25(OH)D、ALP及腹主動脈鈣化發生率、冠脈CaS比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 PH組與非PH組血管鈣化指標比較

項 目PH組(n=37)非PH組(n=53)P值PTH/pmol·L-114.4(7.45,20.20)19.20(8.22,60.55)0.118Ca/mmol·L-12.38±0.202.39±0.230.794P/mmol·L-11.83±0.412.04±0.700.08925(OH)D/ng·ml-119.99±8.0719.98±8.540.998ALP/U·L-178.15±10.4769.60±25.000.916腹主動脈鈣化/例25(67.57%)33(62.26%)1.000冠脈CaS393(23,1894.25)332(12,824.25)0.945

2.3PH組與非PH組超聲心動圖比較

PH組的LVDd、LVDs、LAD、LVMI、PAP及右心房增大發生率均顯著高于非PH組,而PH組EF值顯著低于非PH組,差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

2.4HD患者并發PH的相關危險因素分析

將上述兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)的相關危險因素納入二分類Logistic回歸分析,結果顯示LAD的升高(OR=2 538.116,P=0.000)與HD患者并發PH顯著相關(表4)。

表3PH組與非PH組超聲心動圖指標比較

項 目PH組(n=37)非PH組(n=53)P值LVDd/cm5.52±0.645.19±0.450.047LVDs/cm3.88±0.663.57±0.390.009LAD/cm4.40±0.473.89±0.400.000EF/%55.59±5.7058.48±3.730.002LVMI/g·m-2188.20±50.36156.90±38.270.002SPAP/mmHg42.36±6.6231.25±1.380.000右心房增大/例15(40.54%)3(5.66%)0.000瓣膜鈣化/例16(43.24%)12(22.64%)0.087左室舒張功能減退/例27(72.97%)42(79.25)0.772

表4HD并發PH相關因素的Logistic回歸分析

項 目回歸系數標準誤t值OR值P值Alb/g·L-1-0.060.01811.1350.9420.130BUN/mmol·L-11.4790.7663.7254.3880.054Scr/μmol·L-11.2300.7412.7533.4220.097Kt/V-1.2230.699-3.0600.2940.075LVDd/cm1.1770.5734.2613.2090.058LVDs/cm1.3970.5935.7534.0820.063LAD/cm7.3491.9533.7622538.1160.000EF/%-0.2530.173-1.4580.7200.149LVMI/g·m-20.8600.7801.2162.3620.270

2.5PH組和非PH組隨訪臨床結局比較

隨訪結束時無一例患者失訪。PH組的全因死亡率(21.6%)高于非PH組的全因死亡率(11.3%),但差異無統計學意義(P=0.161)(圖1)。PH組有13例(35.13%)發生不同程度的急性心功能不全,非PH組有4例(7.54%)發生急性心功能不全,兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)。

圖1HD并發PH的生存分析圖

3討論

PH在慢性腎衰竭中發生率較高,Li等[3]證實了PH是終末期腎臟病患者全因死亡和心血管事件發生的獨立預測因子。國外一項研究[4]發現維持性HD的患者中PH的發病率為42.7%。本研究中維持性HD患者的PH組平均SPAP為(42.36±6.62) mmHg,發生率為41.11%。

PH的發病機制復雜,近年來研究發現血管鈣化可能參與PH的形成。血管鈣化是由礦物質沉積在血管壁的內膜和中膜所致,可導致肺血管僵硬度增加、彈性下降,從而可能參與PH的形成。目前關于此機制的研究主要通過檢測血液中的鈣磷代謝、PTH水平間接反應血管鈣化情況,缺乏影像學方法直接評價,導致這一觀點一直備受爭議。沈洋等[5]研究HD伴PH的結果顯示，PTH 水平和心瓣膜鈣化是HD患者PH發生的主要相關因素,提示轉移性血管鈣化可能參與PH的形成。Yigla等[6]利用閃爍掃描法監測二磷酸亞甲锝(99mTC- MDP)的肺組織分布吸收間接反應血管鈣化程度,結果表明HD患者PH組和非PH組間99mTC- MDP吸收程度無差異,且血清 PTH、Ca、P、ALP差異均無統計學意義。但核素主要被肺實質和大血管攝取,而肺小動脈病理變化可能與PH的血管因素更相關,故該檢查方法也有一定的局限性。尿毒癥伴血管鈣化為全身性的,過去的動物研究表明冠狀動脈及腹主動脈鈣化和肺動脈鈣化具有一致性。而電子束CT和螺旋CT對冠狀動脈血管鈣化高度敏感,故本研究為國內首次擬通過螺旋CT檢測冠脈鈣化情況,同時觀察腹主動脈鈣化和心瓣膜鈣化情況,更加全面、間接地評價肺動脈鈣化程度。結果顯示,PH組冠狀動脈CaS與非PH組相比較差異無統計學意義,且兩組間心臟瓣膜鈣化、腹主動脈鈣化及血管鈣化相關指標PTH、Ca、P、ALP的差異均無統計學意義。這表明血管鈣化在PH的形成過程中可能無重要作用。

本研究發現PH組血清Alb水平明顯低于非PH組,這與Oygar等[7]研究結果一致。低蛋白血癥是維持性HD患者發生感染的獨立危險因素[8],且血清Alb是HD中營養不良和炎癥反應的標志物,因炎癥反應可導致內皮細胞功能障礙,故低Alb血癥可能通過此引起PH[4]。另外低Alb血癥致膠體滲透壓降低,可能導致血容量過多進而引起PH。Saeed等[9]研究發現HD伴PH患者的BUN和SCr水平明顯高于非PH組,Kt/V明顯低于非PH組；國內一項研究[10]也發現維持性HD伴PH患者Kt/V下降。本研究的結果與上述一致。動靜脈瘺可引起心輸出量增加,血管可經一氧化氮介導出現代償性舒張應答。而尿毒癥毒素可能直接引起內皮細胞功能障礙,加之Kt/V低時循環中一氧化氮合酶抑制劑增加,可降低一氧化氮的作用[11],故可減少血管的舒張應答,從而參與PH的形成。但本研究Logistic 回歸分析未提示上述因素與PH顯著相關,考慮其非PH形成的主要影響因素。

本研究Logistic 回歸分析顯示LAD增加與PH顯著相關,而LAD增加通常因慢性容量負荷過多導致,這與Agarwal[1]研究結果一致。同時本研究結果顯示PH組EF值低于非PH組,而LVDd、LVDs、LVMI、右心房增大發生率均高于非PH組,推測PH組左心收縮功能下降,左室內徑增大,進一步引起LAD增加。這些表明容量負荷和左心結構功能障礙可能導致毛細血管后性 PH,繼而出現右心結構改變。這與近期一篇國外報道結果一致[12],該結果提示通過減少容量負荷、改善左心結構功能可能減少PH的發生,目前已有通過降低干體重減輕PH程度的相關報道。

目前國內關于HD伴PH的隨訪資料甚少,本研究對本中心HD患者隨訪1年,結果發現PH組全因死亡率高于非PH組,但差異無統計學意義,考慮與樣本量少及隨訪時間短有關,需進一步增大樣本量、延長隨訪時間。但PH組急性心功能不全發生率(29.73%)明顯高于非PH組(3.77%),差異有統計學意義。長期PH可導致肺血管阻力進行性升高,進而發生右心功能不全、右心排出量減少、左心室前負荷降低、充盈受損,同時因右心室擴大致左心室容積減少,最后導致左心功能不全。而心功能不全是HD患者最常見的死亡原因,故PH需引起重視。

綜上所述,HD患者伴發PH發生率高,其發病因素可能與心臟結構、容量負荷及血清Alb、尿毒癥毒素有關,且病程中發生急性心功能不全的可能性大。故通過提高HD充分性、減少容量負荷可能減少PH的發生、降低心功能不全的發生率?？傊?對維持性HD伴PH患者需早期重視、診斷及干預以改善預后。

[參考文獻]

[1] AGARWAL R.Prevalence,determinants and prognosis of pulmonary hypertension among hemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27:3908- 3914．

[2] BLOCK G A,RAGGI P,BELLASI A,et al.Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients[J].Kidney Int,2007,71:438- 441．

[3] LI Z,LIU S,LIANG X.Pulmonary hypertension as an independent predictor of cardiovascular mortality and events in hemodialysis patients[J].Int Urol Nephrol,2014,46(1):141- 149.

[4] SHOUKAT,REHMAN I U,SUMER A,et al.Pulmonary hypertension and leading factors in patients undergoing dialysis[J].J Coll Physicians Surg Pak,2014,24(11):836- 839．

[5] 沈洋,周亦倫,姜維,等.血液透析患者并發肺動脈高壓的影響因素分析[J].中國血液凈化,2011,10:25- 28．

[6] YIGLA M,KEIDAR Z,SAFADI I,et al.Pulmonary calcification in hemodialysis patients:correlation with pulmonary artery pressure values[J].Kidney Int,2004,66:806- 810．

[7] OYGAR D D,ZEKICAN G.Pulmonary hypertension in dialysis patients[J].Renal Failure,2012,34(7):840- 844．

[8] 高健,張曉良.維持性血液透析患者感染的危險因素和預防措施[J].現代醫學,2012,40(4):504- 506．

[9] SAEED A,SAMAH E.Pulmonary hypertension in chronic renal failure patients[J].Am J Nephrol,2008,28:990- 997．

[10] 趙黎君,黃頌敏,梁婷,等.維持性血液透析對慢性腎功能衰竭患者右心功能的影響[J].四川大學學報:醫學版,2014,45(5):814- 818．

[11] NAKHOUL F,YIGLA M,GILMAN R,et al.The pathogenesis of pulmonary hypertension in haemodialysis patients via arterio- venous access[J].Nephrol Dial Transplant,2005,20:1686- 1692．

[12] PABST S,HAMMERSTING C,HUNDT F,et al.Pulmonary hypertension in patients with chronic kidney disease on dialy- sis and without dialysis:results of the PEPPER- Study[J].PLoS One,2012,7(4):e35310．

The related factors and prognosis of pulmonary hypertension in patients receiving long- term hemodialysis

WAN Cheng,WANG Heng- jin,LI Nan,ZHANG Miao

(DepartmentofNephrology,DrumTowerHospitalAffiliatedtoMedicalCollegeofNanjingUniversity,Nanjing210008,China)

[Abstract]Objective: To investigate the related factors and prognosis of pulmonary hypertension(PH)in patients receiving long- term hemodialysis(HD).Methods: 90 patients who had received HD therapy for over 1 year before June 2014 were enrolled and analyzed prospectively. Clinical variables were compared between patients with and without PH receiving HD. Follow- up until June 2015, record of the death,cardiovascular events and prognosis. Results: Patients with PH had lower Hb, Kt/V, EF and higher BUN, Scr, LVDd, LVDs, LAD and LVMI than those without PH(P<0.05); There were no significant differences in parathyroid hormone, calcium, phosphate, alkaline phosphatase, 25(OH)D, calcification about abdominal aorta and cardiac valve, coronary artery calcification. Logistic regression analysis revealed that LAD was independent risk factor of PH in HD patients(OR=2 538.116,P=0.000). Followed up for 1 year, the survival curve showed that all- cause mortality was higher in PH group than that in non- PH group,but had no significant difference.The incidence of acute cardiac insufficiency was higher significantly in PH. Conclusion: PH is highly prevalent in HD patients.The hypoalbuminemia, uremic toxins, cardiac dysfunction and fluid overload may be involved in the occurrene of PH．

[Key words]hemodialysis; pulmonary hypertension； risk factors； prognosis

[收稿日期]2015- 11- 08[修回日期] 2016- 01- 27

[作者簡介]萬騁(1983-),女,江西樂平人,主治醫師,醫學碩士。E- mail:wancheng126@163.com

[通信作者]張苗E- mail:ZMSLP @medmail.com.cn

[中圖分類號]R544.16; R459.5

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0389- 05

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03.021

[引文格式] 萬騁,王恒進,李楠,等.血液透析患者并發肺動脈高壓的相關因素及預后[J].東南大學學報:醫學版,2016,35(3):389- 393.

·論著·