α-硫辛酸聯(lián)合前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及機(jī)制

黎清現(xiàn)　熊祖員(通訊作者)　何海洪　葉淑貞

1)廣東東莞市塘廈醫(yī)院內(nèi)分泌科　東莞　523710　　2)廣東東莞市塘廈醫(yī)院檢驗(yàn)科　東莞　523710　　3)廣東東莞市塘廈鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心　東莞　523710

α-硫辛酸聯(lián)合前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及機(jī)制

黎清現(xiàn)1)熊祖員1)(通訊作者)何海洪2)葉淑貞3)

1)廣東東莞市塘廈醫(yī)院內(nèi)分泌科東莞5237102)廣東東莞市塘廈醫(yī)院檢驗(yàn)科東莞5237103)廣東東莞市塘廈鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心東莞523710

【摘要】目的探討α-硫辛酸(ALA)聯(lián)合前列地爾(PGE1)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的臨床療效、安全性及作用機(jī)制。方法選擇2014-04—2015-04我院收治的67例DPN患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組(35例)和對(duì)照組(32例)。對(duì)照組給予常規(guī)血糖控制及PGE1治療，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上另予ALA聯(lián)合治療。分別采用多倫多臨床癥狀系統(tǒng)(TCSS)評(píng)分、神經(jīng)病變自覺癥狀問卷(TSS)及視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)估患者治療前后的臨床癥狀、神經(jīng)病變自覺癥狀及感覺程度，檢測2組患者治療前后血清中的氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的水平，并比較不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果(1)治療后2組患者的TCSS評(píng)分、TSS評(píng)分，及疼痛、麻木、燒灼及感覺減退的VAS評(píng)分均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)；(2)與治療前相比，2組患者治療后的MDA水平明顯下降，而SOD水平明顯上升(P<0.05)，2組比較，治療前與治療后MDA及SOD水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(3)2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論ALA聯(lián)合PGE1治療DPN安全有效，能夠明顯改善患者的臨床癥狀及氧化應(yīng)激水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】α-硫辛酸；前列地爾；糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabeticperipheralneuropathy，DPN)是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一。研究發(fā)現(xiàn)超過11%的糖尿病患者并發(fā)DPN，是糖尿病足感染、壞疽及潰瘍發(fā)生的高危因素。病變可累及感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和植物神經(jīng)，產(chǎn)生疼痛、麻木、運(yùn)動(dòng)障礙及自主神經(jīng)功能障礙，且體征和癥狀多具有不可逆性，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量[1]。目前，DPN的臨床治療仍無特異性方法，且發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究指出，DPN的產(chǎn)生是由于糖尿病患者體內(nèi)自由基對(duì)機(jī)體蛋白質(zhì)、脂肪和DNA產(chǎn)生的氧化應(yīng)激作用。α-硫辛酸(alpha-lipoicacid，ALA)是一種強(qiáng)抗氧化劑，具有清除機(jī)體氧自由基、促進(jìn)其他抗氧化劑生成、抑制脂質(zhì)過氧化等作用，研究顯示，ALA能夠明顯改善DPN患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床癥狀[2]。此外，前列地爾(prostaglandinE1，PGE1)是一種廣泛存在于機(jī)體的生物活性物質(zhì)，是目前臨床常用的擴(kuò)血管藥物，能夠改善機(jī)體微循環(huán)，已廣泛應(yīng)用于DPN的治療中，具有一定療效。本研究通過觀察ALA聯(lián)合PGE1對(duì)治療DPN的臨床療效及不良反應(yīng)情況，研究氧化應(yīng)激水平變化情況，旨在為研究DPN的臨床治療方案及作用機(jī)制提供參考。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2014-04—2015-04我院收治的2型DPN患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年WHO修訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)應(yīng)用降血糖藥物血糖控制在空腹<8.0mmol/L，糖化血紅蛋白<10%；(3)肢體感覺障礙，出現(xiàn)疼痛、麻木、灼燒感等癥狀；(4)跟腱反射消失或減弱；(5)多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(Torontoclinicalscoringsystem，TCSS)得分>5分；(6)治療DPN藥物停用2周以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因其他原因?qū)е碌耐庵苌窠?jīng)病變，如脊髓、顱腦病變、遺傳性或藥物中毒等引起外周神經(jīng)病變；(2)存在甲狀腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤及合并嚴(yán)重臟器性疾病者；(3)存在意識(shí)障礙、中途退出及不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)者。所有研究對(duì)象及家屬均知情同意，并簽署《知情同意書》，所有操作均符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)道德規(guī)范。收集病例67例，男29例，女38例；年齡52～73歲，平均(56.89±6.49)歲；糖尿病病程3個(gè)月～23a，平均(9.48±6.38)a；DPN病程3個(gè)月～7a，平均(2.33±2.16)a。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組(35例)和對(duì)照組(32例)，2組患者性別、年齡、糖尿病病程及DPN病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組患者一般資料比較

1.2治療方法實(shí)驗(yàn)組患者給予PGE1(廣東星昊藥業(yè)有限公司；批號(hào)：H22026343)10μg靜脈注射，1次/d；聯(lián)合ALA(南京新百藥業(yè)有限公司；批號(hào)：H20093235)600mg靜脈注射，1次/d；對(duì)照組患者僅給予PGE1 10μg靜脈注射，1次/d，療程均為3周。治療期間均采用快速血糖監(jiān)測儀監(jiān)測患者餐前30min、餐后2h及睡前血糖水平共7次，并使用胰島素泵將血糖控制在目標(biāo)水平，即空腹血糖<7.0mmol/L，餐后血糖<10.0mmol/L。期間避免應(yīng)用抗凝藥物、抗血小板藥、纖溶性藥物等治療神經(jīng)病變藥物。

1.3觀察指標(biāo)患者入院時(shí)及治療3周后觀察并記錄以下指標(biāo)。

1.3.1臨床癥狀評(píng)分：采用TCSS方法[3]對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)分，包括：①癥狀：包括下肢麻木、疼痛、針刺感、乏力、上肢癥狀及走路不平衡等，每出現(xiàn)1個(gè)癥狀計(jì)1分，共6分；②深腱反射：消失計(jì)2分，減弱計(jì)1分，存在計(jì)0分；③腳趾感覺：包括溫度覺、振動(dòng)覺、輕觸覺、關(guān)節(jié)位置覺及針刺覺，每消失1處計(jì)1分，共5分；

1.3.2神經(jīng)病變自覺癥狀評(píng)分：采用神經(jīng)病變自覺癥狀問卷對(duì)患者的4種神經(jīng)病變癥狀(包括刺痛、麻木、感覺異常、燒灼感)進(jìn)行評(píng)分。

1.3.3感覺強(qiáng)度評(píng)分：采用視覺模擬評(píng)分法(visualanaloguescale，VAS)[4]對(duì)患者的以上4種神經(jīng)病變癥狀的感覺強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分。具體方法：取一根長10cm直線，讓患者根據(jù)自己感受標(biāo)記所處的程度，左側(cè)起點(diǎn)計(jì)0分，表示患者感覺強(qiáng)度為零，右側(cè)末點(diǎn)計(jì)10分，表示患者感覺的強(qiáng)度最大。

1.3.4氧化應(yīng)激指標(biāo)的檢測：采集2組患者治療前及治療3周后的空腹靜脈血3mL，EDTA抗凝，室溫靜置0.5～1h后3 000r/min離心5min取血清，室溫保存。2h內(nèi)采用全自動(dòng)生化分析儀(HITACHI7600-110E)和化學(xué)發(fā)光分析儀(ABBOTTAXSYM)分別檢測丙二醛(bloodmalondialdehyde，MDA)和超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)水平。

1.3.5不良反應(yīng)：觀察并比較2組患者治療期間并發(fā)癥的發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.12組治療前后TCSS及TSS評(píng)分比較治療前2組患者TCSS評(píng)分及TSS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者TCSS評(píng)分與TSS評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后TCSS及TSS評(píng)分比較，分)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.22組治療前后陽性癥狀VAS評(píng)分比較治療前2組患者VAS疼痛、麻木、燒灼及感覺減退評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組評(píng)分均出現(xiàn)顯著下降(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后陽性癥狀VAS評(píng)分比較±s，分)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.32組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較治療前后2組患者M(jìn)DA及SOD水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后2組患者M(jìn)DA水平明顯下降，SOD水平明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

注：與治療前比較，#P<0.05

2.4不良反應(yīng)治療過程中，2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，僅實(shí)驗(yàn)組2例出現(xiàn)頭暈，休息后緩解。

3討論

DPN是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，研究主要涉及血管學(xué)說、代謝學(xué)說、神經(jīng)生長因子學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、免疫機(jī)制學(xué)說及基因?qū)W說等，其中，線粒體超氧化物過量表達(dá)被證實(shí)與糖尿病患者DPN的發(fā)生存在密切關(guān)系[5-6]。此外，DPN與糖尿病微血管病變、糖脂代謝紊亂、神經(jīng)生長因子減少、自由基產(chǎn)生增多等均有一定聯(lián)系[7]。因此，抗氧化劑在DPN的治療過程中逐漸受到重視。

研究顯示，治療后2組患者TCSS評(píng)分、TSS評(píng)分，及疼痛、麻木、燒灼及感覺減退的VAS評(píng)分均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。提示，PGE1在治療DPN上具有一定的療效，而ALA聯(lián)合PGE1治療DPN效果具有更好的臨床療效，可有效緩解患者臨床癥狀，減輕疼痛、麻木、燒灼等痛苦。與既往研究結(jié)果一致[8]。此外，研究中2組患者治療后的MDA水平較治療前明顯下降，SOD水平明顯上升(P<0.05)，而治療后2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明DPN的發(fā)生可能與機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，ALA及PEG1通過降低機(jī)體氧化應(yīng)激損傷而發(fā)揮治療DPN的作用。研究還觀察了2組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)與并發(fā)癥，提示ALA聯(lián)合PGE1治療DPN安全可靠。

PGE1對(duì)DPN的治療主要通過以下幾方面發(fā)揮作用：(1)改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)，其可以增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)CAMP的含量，擴(kuò)張血管，減小外周阻力；(2)改善血液流變學(xué)，一方面PGE1能夠降低血栓素A2水平與血小板的高反應(yīng)性，抑制血小板活化與凝集；另一方面，PGE1可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織型纖溶性物質(zhì)，促進(jìn)血栓周圍活化的血小板逆轉(zhuǎn)，改善紅細(xì)胞的形變能力；(3)PGE1能夠活化脂蛋白酶，促進(jìn)甘油三酯水解，改善血脂與血黏度；(4)其能夠抑制去甲腎上腺素的釋放，促進(jìn)血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，PGE1也可能通過降低氧化應(yīng)激損傷的途徑發(fā)揮作用，需要進(jìn)一步證實(shí)。ALA是一種較強(qiáng)的抗氧化劑，其降低氧化應(yīng)激水平的作用主要通過以下兩方面功能[9]：(1)增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量、抑制脂質(zhì)過氧化；(2)提高神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)肌醇含量，改善紅細(xì)胞形變能力及機(jī)體微循環(huán)，因此，ALA能夠提高神經(jīng)內(nèi)膜血流量，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)營養(yǎng)。

綜上所述，ALA聯(lián)合PGE1治療2型DPN安全有效，能夠明顯改善患者的臨床癥狀及氧化應(yīng)激水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(收稿2015-05-13)

Curativeeffectandmechanismofalpha-lipoicacidcombinedwithprostaglandinE1inthetreatmentofdiabeticperipheralneuropathy

Li Qingxian*， Xiong Zuyuan， He Haihong， Ye Shuzhen

*Department of Endocrinology， Tangxia Hospital of Dongguan， Dongguan 523710， China

【Abstract】Objective To explore the curative effect and mechanism of alpha-lipoicacid (ALA) combined with prostaglandin E1 (PGE1) in the treatment of diabetic peripheral neuropathy (DPN). Methods Six-seven cases with DPN in our hospital from April 2014 to April 2015 were selected as object， who were divided into experimental group (35 cases) and control group (32 cases) by random digital table method. The patients in control group were given conventional blood-sugar-control treatment and PGE1 therapy， while the experimental group received combined therapy of ALA and PGE1. Then Toronto clinical scoring system (TCSS)， neuropathy self-conscious symptom (TSS)， and visual analogue scale (VAS) were used to test clinical symptoms， self-feeling symptoms of nervous lesions and feeling degree before and after treatment. The levels of serum malondialdehyde (MDA) and superoxide dismutase (SOD) in the two groups were detected before and after treatment， and adverse events during treatment were compared. Results After treatment， the scores of TCSS， TSS and VAS scores referring to pain， numbness， burning and hypesthesia in both groups were significantly decreased (P<0.05)， and the experimental group showed lower scores than control group (P<0.05). After treatment， the level of MDA were declined while the level of SOD were increased (P<0.05)， but no significant differences were found between two groups (P>0.05). There were no serious adverse reactions in both groups. Conclusion The combined therapy of alpha-lipoicacid and alprostadil can exert an powerful effect on clinical symptoms and oxidative stress levels， with both safety and efficacy， which should be worthy of clinical application.

【Key words】Alpha-lipoicacid； Prostaglandin E1； Diabetic peripheral neuropathy

【中圖分類號(hào)】R587.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)10-0013-03