華蟾素聯合經肝動脈化療栓塞治療原發性肝細胞癌的臨床效果

賈金瑩

[摘要] 目的 探討華蟾素聯合經肝動脈化療栓塞（TACE）治療原發性肝細胞癌（HCC）的臨床效果。 方法 選取本院2010年1月～2012年6月收治的95例原發性HCC患者作為研究對象，隨機分為聯合組和對照組。聯合組采用TACE+華蟾素治療，對照組采用單純TACE治療。比較兩組的近期療效、SF-36量表評分和T淋巴細胞功能水平。 結果 聯合組的總緩解率為44.90%，顯著高于對照組的34.78%，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后的PF、RP、BP、GH、VT、SF和RE評分顯著高于治療前，MH評分顯著低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。聯合組治療后的PF、RP、BP、GH、VT、SF和RE評分顯著高于對照組治療后，MH評分顯著低于對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）。聯合組治療后的CD3、CD4和CD4/CD8水平顯著高于治療前和對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 華蟾素聯合TACE能夠明顯改善原發性HCC患者的細胞免疫功能，提高近期療效，改善生活質量。

[關鍵詞] 原發性肝細胞癌；經導管肝動脈栓塞術；介入治療；生活質量；細胞免疫

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（b）-0052-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of cinobufagin combined with transhepatic arterial chemotherapy and embolization （TACE） in the treatment of primary hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods 95 patients with primary HCC from January 2010 to June 2012 in our hospital were selected and randomly divided into the combination group and the control group.The combination group was treated with cinobufagin conbined with TACE，the control group was treated with TACE.The short-term efficacy，SF-36 scale score and the level of T lymphocyte function in the two groups was compared. Results The total remission rate in the combination group was 44.90%，which was higher than 34.78% in the control group，with significant difference （P<0.05）.The score of PF，RP，BP，GH，VT，SF and RE after treatment in the two groups was higher than that before treatment，the score of MH after treatment in the two groups was lower than that before treatment，with significant difference （P<0.05）.The score of PF，RP，BP，GH，VT，SF and RE after treatment in the combination group was higher than that in the control group after treatment，the score of MH after treatment in the combination group was lower than that in the control group after treatment，with significant difference （P<0.05）.The level of CD3，CD4 and CD4/CD8 after treatment in the combination group was higher than that before treatment and in the control group after treatment，with significant difference （P<0.05）. Conclusion Cinobufagin combined with TACE can significantly improve immune cell function in primary HCC patients，enhance short-term effect and improve the quality of life.

[Key words] Primary hepatocellular carcinoma；Transhepatic arterial chemotherapy and embolization；Interventional therapy；Quality of life；Cellular immunity

原發性肝癌是非常常見的消化系統惡性腫瘤之一，全世界每年新發病例約有60萬，位于惡性腫瘤的第五位，而我國肝癌新發病例占全球新發病例的近一半。其主要病理類型為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、膽管細胞癌和混合性細胞癌，其中HCC占到了90%以上。HCC多在肝炎病毒感染導致肝硬化的基礎上產生，確診時大多處于中晚期，手術切除率低、預后差[1]。近年來，介入治療在HCC非手術治療中發揮著越來越重要的作用，可以明顯改善患者的生活質量，延長生存期。本研究旨在探討華蟾素聯合經肝動脈化療栓塞（transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）治療原發性HCC的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院普外科2010年1月～2012年6月收治的95例原發性HCC患者作為研究對象，均經臨床檢查、B超、CT、血清甲胎蛋白（AFP）和穿刺病理確診。本研究經本院醫學倫理委員會批準，參與研究者均知情同意。所有患者均無手術適應證，無遠處轉移，KPS評分>70分，預計生存期>3個月，Child-Pugh分級1～2級，均有可測量的實體病灶。按照隨機數字表法將入選患者分為聯合組（49例）和對照組（46例）。聯合組中，男29例，女20例；年齡42～78歲，平均（58.4±8.3）歲；腫瘤部位：右葉34例，左葉11例，多葉4例；Child-Pugh分級：1級15例，2級34例。對照組中，男27例，女19例；年齡38～79歲，平均（58.1±8.7）歲；腫瘤部位：右葉32例，左葉10例，多葉4例；Child-Pugh分級：1級11例，2級35例。兩組的年齡、性別、腫瘤部位和Child-Pugh分級比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組給予TACE，采用Seldinger法，穿刺股動脈，插入導管至肝固有動脈，造影條件下觀察導管到達腫瘤血管，此時經導管注入順鉑（DDP）60 mg（齊魯制藥有限公司，國藥準字 H37021358，批號：0906029）和氟尿嘧啶1000 mg（天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字 H12020959，批號：0908022），然后將阿霉素（ADM） 40 mg（山西普德藥業股份有限公司，國藥準字 H14023143，批號：090702）混入40%碘油5～20 ml的混懸液注射入導管。28 d為1個周期，治療2個周期，兩次間隔8周。

聯合組在對照組的基礎上給予華蟾素注射液（安徽華潤金蟾藥業股份有限公司，國藥準字 Z34020273，批號：090821）20 ml，加入500 ml葡萄糖溶液中，靜脈滴注，1次/d，14 d為1個周期，治療4個周期，間隔14 d。

1.3 近期療效評價標準

根據2009年WHO實體腫瘤療效評價的新標準（RECIST）1.1版，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（NC）和惡化（PD），總緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 生活質量評價標準

采用SF-36評分系統對生活質量進行評價，包括生理機能（physical functioning，PF）、生理職能（role-physical，RP）、軀體疼痛（bodily pain，BP）、一般健康狀況（general health，GH）、精力（vitality，VT）、社會功能（social functioning，SF）、情感職能（role-emotional，RE）和精神健康（mental health，MH）8個維度，每個維度分值為0～100分，分值越高，代表該維度受損越小，生活質量越高。

1.5 T淋巴細胞免疫功能檢測

采用流式細胞術檢測T淋巴細胞CD3、CD4和CD4/CD8。

1.6 統計學處理

采用SPSS 12.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效的比較

2.2 兩組生活質量評分的比較

兩組治療后的PF、RP、BP、GH、VT、SF和RE評分顯著高于治療前，MH評分顯著低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。聯合組治療后的PF、RP、BP、GH、VT、SF和RE評分顯著高于對照組治療后，MH評分顯著低于對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組T淋巴細胞功能水平的比較

聯合組治療后的CD3、CD4和CD4/CD8水平顯著高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組治療前后的CD3、CD4和CD4/CD8水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療前的CD3、CD4和CD4/CD8水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。聯合組治療后的CD3、CD4和CD4/CD8水平顯著高于對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3 討論

TACE是目前治療中晚期HCC的重要方法之一，其治療基礎是基于HCC和正常肝組織的血供差異。HCC血供的95%～99%來自于肝動脈，而正常肝組織血供的70%～75%則來自于門靜脈，肝動脈血供僅占20%～25%[2-3]。在造影指導下，TACE能靶向阻斷HCC的動脈血供，而不阻礙正常肝組織血供，并且在此過程中可以給予持續高濃度的化療藥物打擊腫瘤細胞，使腫瘤細胞縮小、缺血性壞死，能夠明顯控制肝癌的生長，提高生存率。目前，我國對于HCC進行TACE的適應證一般包括腫瘤小于肝體積的70%、多發結節性肝癌、門靜脈主干未完全栓塞、外科手術失敗、Child-Pugh分級1～2級、ECOG評分0～2分。

華蟾素是從蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的全皮提取所制，是我國自行研制的二類新藥，具有多種抗腫瘤作用，通過抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成而抑制腫瘤細胞的增殖[2]，能夠抑制拓撲異構酶Ⅱ的活性進而誘導腫瘤細胞凋亡[3]，抑制腫瘤血管的生成[4]，影響癌基因的表達等[5]。對于HCC，其具有抗乙型肝炎病毒的作用[5]，重要的一點是其可以增強HCC患者的細胞免疫功能，這可能是改善患者生活質量的非常重要的原因之一。黃智芬等[6]采用西藥聯合華蟾素治療晚期原發性肝癌，與單純西藥相比，治療組治療后的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+顯著提高。杜志強等[7]采用氬氦刀聯合華蟾素和生脈注射液治療肝癌，并與單純氬氦刀比較，結果顯示，后者T淋巴細胞亞群CD3、CD4和CD4/CD8無明顯變化，而前者則明顯提高。

本研究結果顯示，聯合組的總緩解率為44.90%，顯著高于對照組的34.78%，既肯定了單純TACE的作用，也證實了華蟾素可以抑制腫瘤生長。SF-36量表適用于普遍人群的生活質量評定，包括8個維度[8-9]。本研究結果顯示，兩組治療后的MH均下降，提示整個治療過程對患者的精神狀況造成了極大影響，但聯合組下降的程度要明顯小于對照組，提示華蟾素聯合TACE盡管不能使HCC患者的負性情緒得到好轉，但可以明顯抑制其進一步惡化；除MH外，其他7個維度治療后的評分均得到顯著提高，提示患者的生活質量得到了明顯改善，而聯合組的作用更優。在細胞免疫功能方面，聯合組治療后的CD3、CD4和CD4/CD8水平明顯上升，而對照組幾乎無變化，結合相關文獻[10-15]，提示華蟾素能夠改善細胞免疫功能可能是治療原發性HCC和提高生活質量的機制之一。

綜上所述，TACE聯合華蟾素能明顯改善原發性HCC患者的細胞免疫功能，提高近期療效，改善生活質量。

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