放射性粒子植入治療直腸癌術后復發的研究進展

牛洪欣

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放射性粒子植入治療直腸癌術后復發的研究進展

牛洪欣

牛洪欣 副教授、副主任醫師、碩士生導師。現任山東省醫學科學院附屬醫院微創外科主任、中國抗癌協會腫瘤微創與個體化治療專家委員會常委、山東省疼痛研究會微創外科專業委員會主任委員。致力于腫瘤微創外科的基礎與臨床研究，創造性地發明了系列醫療粒子導管技術并提出手術操作原則，設計并形成系列專利產品應用于臨床，效果顯著。已完成各種腫瘤微創手術6000余例，包括許多疑難重癥或具有開創性的微創手術。為首開展了全球首例腔內導管射頻消融治療食管腫瘤性梗阻、全球首例類PEG途徑支架置入技術治療十二指腸惡性梗阻、全球首例移動式粒子鏈共軸引流導管技術治療膽管癌等。已授權5項發明專利、9項實用新型專利，在SCI或中華系列雜志上發表論文30余篇，主編或參編專著6部。近5年共承擔課題15項，為首主持課題6項。

【摘要】直腸癌術后局部復發是直腸癌治療失敗的主要原因，治療方法有限，全身治療主要有化療和靶向治療，局部治療有手術、放療及各種局部微創治療。外放療是目前最常用的治療方法，但對復發腫瘤的控制并不理想。放射性粒子組織間植入近距離治療直腸癌術后復發是近年來發展起來的一項新技術，因為具有顯著的治療效果，在臨床上迅速得到了重視與認可。

【關鍵詞】直腸腫瘤； 治療； 放射性粒子； 組織間近距離治療

直腸癌術后局部復發是直腸癌治療失敗的主要原因之一。研究顯示，直腸癌根治術后總體復發率為10％～40％。全直腸系膜切除（TME）術后若切緣陽性，即使輔以術后放化療，復發率仍達10％～20％［1］。Miles術后會陰局部復發率為20％～30％［2］。直腸癌術后局部復發是指原手術區域內的局部復發，具體包括吻合口部位復發、盆腔淋巴結復發、被浸潤的周圍組織或器官的局部復發等［3］。直腸癌術后復發患者的生存期僅為7個月左右［4］。直腸癌術后復發在治療上是臨床面臨的難題。放射性粒子組織間植入近距離治療直腸癌術后復發是近年來發展起來的一項新技術，因為具有顯著的治療效果，在臨床上迅速得到了重視與認可。本文將放射性粒子組織間植入近距離治療直腸癌術后復發的研究進展做一綜述。

一、直腸癌術后復發的原因分析

造成直腸癌術后局部復發的原因主要有四個：一是腫瘤遠切緣長度不夠。隨著手術技術、吻合器械的發展及患者對生活質量要求的提高，保肛手術的適應癥有所放寬，經常有患者的腫瘤遠切緣長度低于2 cm；二是淋巴結清掃不夠徹底。不管是開腹手術還是腹腔鏡手術，術中可能會遺漏微小的轉移淋巴結；三是腫瘤分期晚，浸潤深度超過腸壁全層甚至浸潤至盆腔內的組織或臟器時，手術難以根治性切除；四是種植性轉移。手術的擠壓、腫瘤細胞的脫落等造成癌巢在狹小的盆腔內種植性轉移［5］。

二、直腸癌術后復發的臨床特點

直腸癌術后復發最常見的癥狀是會陰部或骶尾部疼痛，性質大多為隱痛，也有劇痛，并隨病情進展而逐漸加重，往往呈持續性，患者生活質量嚴重受損。若浸潤其他臟器則有相應的臨床表現。盆腔內臟受交感神經、副交感神經和軀體神經支配，直腸癌手術后會陰腔內任何局部刺激，如瘢痕性腫塊形成、癌腫復發等侵蝕神經末梢，均可引起疼痛，嚴重者可出現排尿困難、尿急、尿痛、坐立不安等癥狀。查體有時可在體表會陰部位觸及隆起的質硬腫物，因會陰部位神經敏感，往往有觸痛。影像學（CT或MRI）表現為骶前不規則軟組織陰影，需要與術后瘢痕形成相鑒別，穿刺活檢是鑒別的主要依據。瘢痕性腫塊一般發生在術后6個月內，癌性腫塊多數發生在術后6個月～2年，此也可做為鑒別瘢痕增生性腫塊與癌性腫塊的依據之一。腫瘤標志物CEA的檢測有一定參考價值。

三、直腸癌術后復發的治療現狀

治療上方法有限，全身治療主要有化療和靶向治療，局部治療有手術、放療及各種局部微創治療。具體治療方案的選擇取決于患者的病變部位、范圍、手術類型、既往是否接受過放療、身體狀況等。由于癌性浸潤及粘連，加之直腸周圍空間狹小，再次行根治性手術困難較大。有報道稱根治性手術切除率為9.8％，單純手術對提高生存期影響不大［6］。除開放性手術之外，各種消融術如射頻、微波、激光、氬氦刀等也可依據不同情況選擇使用。外放療是目前最常用的治療方法，但對復發腫瘤的控制并不理想，這是因為傳統的外放療定位不夠精準，單次治療時間短、劑量高，臨近臟器容易出現放療相關并發癥，如放射性腸炎、放射性膀胱炎等。

四、放射性粒子組織間植入近距離治療腫瘤的歷史［7］

放射性粒子組織間植入近距離治療腫瘤已有一百多年的歷史。1898年居里夫婦發現鐳，開始用于腫瘤的治療；1901年Pirre Curie發明了能埋入機體組織內帶包殼的核素，有了劑量的概念；1909年Pasleau和Degrais利用導管將鐳針經尿道植入患者前列腺，開創了組織間植入近距離治療前列腺癌的先河；1914年Degrais和Pastean首次利用鐳粒子植入治療前列腺癌；1917年Barringer用鐳針經會陰行前列腺放射性粒子治療；1931年Forssrl提出近距離放射治療的術語，1952年Flocks首創術中組織間注射膠體金粒子治療前列腺癌；1965年美國紀念醫院研制成功125I粒子；1972年Whitmore首先用碘粒子組織間植入治療前列腺癌。隨著影像學及放射物理學的進步、新型粒子源的研制和治療計劃軟件系統的開發，使粒子植入得到進一步發展與完善。1983年Holm用直腸超聲引導下經會陰模板植入125I粒子治療前列腺癌；1987年103P粒子在美國進入商業化，并用于治療多種類型腫瘤；當前，放射性粒子植入治療在美國已作為早期前列腺癌的首選。1998年放射性粒子植入技術引進中國，國產125I粒子在中國原子能科學研究院問世，謝大業和羅開元兩位教授率先利用125I粒子治療腫瘤。2001年王俊杰等首次應用圖像引導技術，開創了我國現代粒子治療時代。目前國內已有上千家醫院開展該項技術治療惡性腫瘤，近期療效滿意。

五、放射性粒子的種類及物理特性［8］

目前可用于組織間近距離治療的放射性核素有125I、103Pd、198Au、131Cs、137Cs、192Ir、60Co等10余種，最常用的是125I和103Pd。放射性粒子植入包括短暫性插植和永久性植入，前者常用的放射性核素是137Cs、192Ir、60Co等，因釋放高能射線，故臨床上不易防護；后者常用的放射性核素包括125I、103Pd、198Au，釋放低能量光子，穿透力弱，對患者和醫護人員損傷較小。由于125I的半衰期較長，適用于分化好、分裂較慢的腫瘤細胞，臨床上便于防護，使用廣泛，所以常選用125I粒子植入治療直腸癌。

六、放射性粒子植入手術方式及劑量要求［9］

直腸癌術后復發放射性粒子植入手術方式有三種：影像引導下植入、術中植入、經內鏡直視下植入。絕大部分患者在影像引導下植入，包括CT、MRI、B超等；少數手術患者若切緣殘留或探查后無法手術的，可在術中植入；還有少數向腔內生長的患者，可選擇內鏡下植入，最好是超聲內鏡。

植入的粒子必須有劑量要求。依據影像學資料在治療計劃系統上（TPS）制定治療前計劃，確定植入介入針數量、粒子數目及位置，選擇粒子種類及放射活度，計算靶區總活度，預期靶區劑量。也可在術中實時計劃進行劑量優化，勾畫實際腫瘤靶區。植入時可采用平面模板，或最新的3D打印模板進行操作，選用均勻分布或周邊密集、中央稀疏的布源方法。粒子植入后，必須進行術后驗證和質量評估，必要時做補種。評估參數為處方劑量的靶體積（V）百分比，常用V200、V150、V100、V80、V50等。靶區達到處方劑量的百分數（D），常用D100、D90、D80等。靶體積比（target volume ratio，TVR），理想的TVR=1。評估方法主要看劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）。靶區劑量D90大于匹配周緣劑量，提示植入質量良好。

七、放射性粒子植入治療直腸癌術后復發的適應癥、禁忌癥、并發癥［7］

（一）適應癥

直腸癌術后局部復發，癌灶侵犯盆腔側壁、淋巴結轉移融合成片、包繞大血管和神經等，無再次手術切除可能；或復發后經放化療后失敗的患者，是最佳適應癥。目前該適應癥有拓寬傾向，比如年老、體弱、合并癥多等不宜手術患者，適應癥可適當放寬。

（二）禁忌癥

腫瘤部位有活動性出血、壞死、潰瘍、穿孔或形成各種瘺；病灶范圍廣泛、彌漫性轉移；有出血傾向、凝血功能嚴重障礙；有重要臟器功能不全、預期生存期小于3個月；一般狀況極差，不能耐受手術及麻醉。

（三）并發癥

粒子植入術后常見發熱、出血、感染、疼痛等一般性并發癥；另外有放射性損傷，如放射性腸炎、放射性膀胱炎、靶區周圍組織纖維化等，一般發生在劑量過大時；一過性白細胞減少；粒子遷移及相關并發癥；體表或自然腔道出血、潰瘍等；嚴重并發癥有大出血、腸穿孔、腸瘺、膀胱瘺、陰道瘺、各種器官或組織間的瘺等。

八、放射性粒子植入治療直腸癌術后復發的效果及優勢

放射性粒子植入治療直腸癌術后復發的效果主要體現在兩個方面。一是快速止痛，迅速提高生活質量。由于會陰部神經較為敏感，該類患者往往伴有不同程度的隱痛，嚴重者劇痛，坐立不安，甚至痛不欲生。放射性粒子植入后止痛效果往往立竿見影，一般在24小時內即發揮作用，疼痛逐漸減輕，乃至消失。外放療起效緩慢，疼痛平均緩解時間為6個月，相對于藥物及外放療止痛，粒子效果更加明顯。二是有效控制局部腫瘤，提高生存率。放射性粒子的局部控制作用明顯，只要按計劃布源，術后驗證劑量合理，絕大部分患者復發灶會得到控制，甚至消失，血清CEA水平與術前比較，一般都會有不同程度的下降。但是，局部控制不代表全身控制，如能在放射性粒子植入前后，配合全身治療，效果更好。而開放性手術治療一般難以根治性切除，單純的外放療和全身治療緩解率并不高。

王忠敏等［10］報道20例CT引導下組織間植入125I粒子治療復發直腸癌，隨訪3～34個月，疼痛緩解有效率85％，2個月CT評價有效率75％，1年、2年總體生存率為75％、25％，3例生存期超過2年。鄭丹等［11］回顧性分析了77例直腸癌根治術后放化療后盆腔復發的患者，治療前和治療后2個月疼痛程度變化，治療前和治療后6個月影像學腫瘤大小變化情況。其中粒子植入組21例，治療后疼痛較治療前明顯緩解。粒子植入組疼痛程度明顯低于非粒子植入組，差異有統計學意義；術后6個月腫塊緩解率粒子植入組57.2％，非粒子植入組33.9％，差異有統計學意義；粒子植入組與非粒子植入組中位生存期分別為23個月、14個月，平均總生存期分別為42.2個月、21.9個月，3年總生存率分別為50.1％、19.1％，差異有統計學意義。王俊杰等［12］采用CT引導125I粒子植入治療復發性直腸癌23例，1年、2年生存率分別為93％和50％。

九、直腸癌術中植入放射性粒子預防術后復發

對于放射性粒子用于預防腫瘤切除術后復發目前存在爭議。近年來，國外已經在頭頸腫瘤術后、以及某些惡性程度較高的腫瘤切緣陽性時使用放射性粒子植入預防術后局部復發，收到一定的效果。在直腸癌方面，若手術能將腫瘤整塊切除，可在淋巴回流途徑上，或是在較遠的淋巴引流途徑上植入粒子，部分替代擴大的淋巴清掃，以減少手術創傷；若僅能切除腫瘤，可在腫瘤邊緣亞病灶區域和淋巴回流途徑上植入粒子；若手術中姑息切除、部分切除或無法切除腫瘤，在殘留的腫瘤內、亞病灶區域和淋巴回流途徑上植入粒子。張彥峰等［13］報道，86例直腸癌患者隨機分為兩觀察組（保肛和不保肛）和兩對照組，觀察組手術過程中植入放射性粒子，對照組不行粒子植入，結果兩觀察組在術后局部復發、遠端轉移、排便排尿、性功能障礙等方面發生率均顯著低于兩對照組，同時兩觀察組5年生存率顯著高于兩對照組。呂國慶等［5］報道腹腔鏡直腸癌手術時植入125I粒子預防進展期直腸癌復發、提高術后生活質量，與術后外放射治療組相比，效果滿意。而賈紹昌等［4］的研究也得出同樣的結論。

十、存在的問題及展望

直腸癌術后復發放射性粒子植入治療是近幾年剛興起的一種嶄新的治療方法，由于其顯著的止痛效果和對腫瘤的局部控制作用，臨床上迅速得到了廣泛應用。且有較多研究結果顯示，患者的總生存率、中位生存期明顯提高。在實際應用中，植入粒子的劑量、數量、布源等主要還依靠經驗，存在劑量難控制、操作不規范等現象。相信隨著TPS治療計劃系統、3D打印技術的運用，這些問題會迎刃而解，向著靶準、高效、副作用少的方向發展。另外，放射性粒子作為一種異物永久植入體內，與外放療相比雖高度適形，但也會發生聚堆、遷移等，引發相應的并發癥，將來的研究也應向著更加適形、可回收的方向發展。操作技術也將由現在的徒手穿刺、二維模板引導、3D打印模板引導，走向未來更加精準的機器人手術。

在國內很多醫院，許多直腸癌術后復發患者得不到該項治療，主要原因是多學科團隊（MDT）未能普及，粒子植入技術還僅僅掌握在少數醫生手里。目前大多MDT僅僅流行于形式，絕大部分患者是沒有機會參與進來的。未來的理念是，每個患者都要接受MDT的專家評估，為他們量身定做適合他們病情的、符合現代直腸癌治療觀念的、合理的綜合治療方案［14］。對直腸癌手術后的患者仍然需要全程MDT指導，尤其是直腸癌術后復發的處理，制定出全面的個體化治療方案，讓放射性粒子植入治療腫瘤發揮出更大的優勢，造福于腫瘤患者。

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（本文編輯：趙志勛）

牛洪欣.放射性粒子植入治療直腸癌術后復發的研究進展［J/CD］.中華結直腸疾病電子雜志， 2016， 5（3）： 218-221.

Research progress of implantation of radioactive seed treating postoperative local recurrence of rectalcancer

Niu Hongxin. Department of Minimally Invasive Surgery， Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250031， China
Corresponding author: Niu Hongxin， Email: sdblache@126.com

【Abstract】The main reason of treatment failure in rectal cancer is postoperative local recurrence of rectal cancer.Treatment is limited，including systemic therapy and local treatment. Systemic treatment includes chemotherapy and molecular targeted treatment. Local therapy includes Surgery， radiotherapy and various minimally invasive treatment. External radiation therapy is the most commonly method of clinical treatment，but it is unsatisfactory for the control of recurrent tumor. Radioactive seed interstitial brachytherapy is a new developing therapeutic method with great efficacy in recent years， which has been paid more and more attention and recognition in clinical practice.

【Key words】Rectal neoplasms； Therapy； Radioactive seed； Interstitial brachytherapy

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.005

基金項目：山東省科技發展計劃項目（2014GSF118182）

作者單位：250031 濟南，山東省醫學科學院附屬醫院微創外科

通訊作者：牛洪欣，Email：sdblache@126.com

收稿日期：（2016-05-14）