3.0T磁共振動態對比增強掃描在腦膠質瘤分級診斷中的應用

宋加哲，胡蘭花，范國光，李松柏

（中國醫科大學附屬第一醫院放射科，沈陽 110001）

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3.0T磁共振動態對比增強掃描在腦膠質瘤分級診斷中的應用

宋加哲，胡蘭花，范國光，李松柏

（中國醫科大學附屬第一醫院放射科，沈陽 110001）

摘要目的探討3.0T磁共振動態對比增強掃描（DCE?MRI）對術前顱內膠質瘤病理分級的診斷價值。方法對40例經手術病理證實的腦腫瘤患者（其中腦膠質瘤患者29例）均行常規磁共振（MRI）及DCE?MRI檢查，利用GE MR工作站的Kinetic Modeling?version 3.0軟件計算顱內腫瘤實質區相應的動態灌注掃描定量參數Ktrans和Ve值，比較任意2個分級之間各定量參數差異，分析顱內不同級別膠質瘤動態增強掃描參數的特點，并利用受試者工作特性曲線（ROC）對Ktrans值及Ve值進行分析。結果應用DCE?MRI獲得的定量參數ktrans值、Ve值在Ⅲ級與Ⅳ級的高級別膠質瘤均明顯高于Ⅰ級與Ⅱ級的低級別膠質瘤（P＜0.05）；Ⅰ級與Ⅱ級，Ⅲ級與Ⅳ級膠質瘤之間Ktrans值、Ve值無統計學差異（P＞0.05）。鑒別低級別膠質瘤與高級別膠質瘤Ktrans診斷閾值為0.204/min，Ve診斷閾值為0.099。區分Ⅱ級膠質瘤與Ⅲ級膠質瘤Ktrans診斷閾值為0.247/min，Ve診斷閾值為0.176。結論結合3.0T DCE?MRI的定量參數Ktrans值、Ve值及常規MRI增強掃描可以在術前區分低級別與高級別膠質瘤，也可用于區別Ⅱ級與Ⅲ級膠質瘤，而低級別膠質瘤中的Ⅰ級與Ⅱ級、高級別膠質瘤中的Ⅲ級與Ⅳ級無法鑒別，對于術前無創性評價腫瘤病理分級具有臨床指導價值。

關鍵詞動態對比增強磁共振；腦膠質瘤；分級；診斷；容積轉運常數

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膠質瘤為中樞神經系統最常見的原發性惡性腫瘤，起源于神經上皮細胞，約占中樞神經系統腫瘤的40%～50%。按照世界衛生組織標準可以分為低級別（Ⅰ、Ⅱ級）與高級別（Ⅲ、Ⅳ級），級別越高，惡性程度越高［1?2］。術前無創性的常規磁共振（mag?netic resonance imaging，MRI）檢查常常很難明確腫瘤分級，主要依靠術后活組織病理學檢查。有研究報道［3?4］動態磁敏感對比增強成像（dynamic suscepti?bility contrast magnetic resonance imaging，DSC?MRI）的相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）、相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）等血流動力學參數對于術前區分膠質瘤級別有一定的臨床意義，但可重復性差。而磁共振動態對比增強掃描（dynamic contrast?enhanced magnetic resonance imaging，DCE?MRI）利用動態增強圖像和藥代動力學模型，在微循環水平上通過研究組織中對比劑濃度隨時間的變化規律及對比劑血管內外的交換過程，定量描述腫瘤微血管生成及通透性等血流動力學信息，目前已成為重要的在體血液動力學研究方法［5］。與傳統MRI灌注成像相比，DCE?MRI的灌注參數包括容積轉運常數（volume transfer constant，Ktrans）、血管外細胞外間隙的單位體積比例（extravascular extracellular space，Ve）等被認為能更真實反映組織的微血管分布、組織滲漏及血流灌注情況［6］，在顱內膠質瘤分級研究中已經成為研究的熱點。本研究收集29例顱內不同級別膠質瘤患者，將DCE?MRI的定量參數（Ktrans值與Ve值）與腫瘤術后病理結果對照，旨在探討DCE?MRI聯合常規MRI增強掃描在術前腦膠質瘤分級診斷中的應用。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1標本選擇：收集2013年7月至2015年1月在我院經手術病理證實的40例顱內腫瘤患者的臨床資料，所有患者均在病灶穿刺或手術切除前行常規MRI增強掃描及DCE?MRI檢查。其中膠質瘤患者29例［Ⅰ級6例、Ⅱ級5例（圖1），Ⅲ級10例、Ⅳ級8例（圖2）］入組，其他腫瘤11例（腦膜瘤3例、血管瘤3例、彌漫大B細胞淋巴瘤5例）未入組。入組的顱內膠質瘤患者中男19例，女10例，年齡13～74歲，平均（45.85±15.64）歲。該研究經倫理委員會批準同意，所有患者檢查前均被告知檢查情況，自愿接受掃描，并簽署知情同意書。

圖1　彌漫型星形細胞瘤（WHOⅡ級）患者檢查所見Fig.1　The patient with diffuse astrocytoma（WHOⅡlevel）examination findings

1.1.2掃描設備與參數：MRI檢查采用GE公司Sig?na Excite HD 3.0T超導型磁共振成像儀，頭顱8通道相控陣列線圈。常規掃描序列，T1加權圖像（T1 weighted images，T1WI）、T2加權圖像（T2 weighted images，T2WI）及液體翻轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery sequences，FLAIR）所用參數分別為：T1WI，TR/TI/TE=2 580/860/24 ms；T2WI，TR/TE= 5 100/130 ms；FLAIR，TR/TI/TE=9 600/2 400/110 ms。層厚5 mm，間隔1.5 mm，矩陣320×256，FOV240×180 mm，1次采集。DCE?MRI采用三維快速擾相梯度回波3D?FSPGR序列，動態增強前，TR= 1.6 ms，TE=0.8 ms，層厚3 mm，掃描兩組翻轉角分別為2°、15°圖像，均1次采集，動態增強：TR=1.6 ms，TE=0.8ms，層厚3mm，翻轉角12°，時間分辨率為4s。掃描范圍包括整個腫瘤及周圍水腫區，連續掃描50個時相，第1～5時相為蒙片，第6時相開始經肘靜脈由高壓注射器以2 mL/s的速度注入釓噴酸葡胺（Gd?DTPA，0.1 mmol/kg），對比劑注射完畢后，即刻以同樣速度再注入同等容積生理鹽水沖洗導管，以減少團注后對比劑的殘留。總掃描時間約4 min 30 s，總掃描圖像約1 600幅。然后再行常規T1WI對比增強掃描。

圖2　膠質母細胞瘤（WHOⅣ級）患者檢查所見Fig.2　The patient with globlastoma（WHOⅣlevel）examnation findings

1.2方法

由2名具有5年以上工作經驗的神經外科和中樞神經系統研究方向的放射科醫師共同判定實性腫瘤部分及周圍水腫區，結合常規增強掃描圖像上病灶的強化部分，在動態增強的原始圖像上畫出所有層面的感興趣區（regions of interest，ROI），包括腫瘤實質區及瘤周水腫區，建立病灶區所有感興趣區層面信號隨時間變化的關系，所有病灶的ROI面積控制在（20±5）mm2內，避開血管、囊變、壞死區，并測得ROI內參數平均值。每個病變實質區分別測量3次ROI，各參數取3次測量的平均值進行數據統計。采用Kinetic Modeling?version 3.0軟件計算Ktrans值和Ve值，并生成各參數功能性偽彩圖。

1.3統計學分析

采用SPSS 16.0統計軟件對不同級別膠質瘤的實質區平均Ktrans值及Ve值定量參數分別進行統計學分析。先進行正態分布檢驗，非正態分布者經變量轉換至符合正態分布。多組數據比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD檢驗，兩組數據比較采用兩獨立樣本均數t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1低級別膠質瘤與高級別膠質瘤Ktrans值及Ve值比較

低級別膠質瘤的Ktrans值、Ve值均低于高級別膠質瘤；2者差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

2.2不同級別膠質瘤之間Ktrans值及Ve值均數的多重比較

將各級別膠質瘤Ktrans值、Ve值分別進行單因素方差分析，結果顯示，Ⅰ級和Ⅱ級膠質瘤，Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤之間Ktrans、Ve值比較均無統計學差異（P值分別為0.348和0.597；0.287和0.771）；Ⅰ級膠質瘤Ktrans值、Ve值顯著低于Ⅲ、Ⅳ級膠質瘤（P值分別為0.000和0.001；0.000和0.003）；Ⅱ級膠質瘤Ktrans、Ve值顯著低于Ⅳ級膠質瘤（P值分別為0.001 和0.016）；Ⅲ級膠質瘤Ktrans、Ve值高于Ⅱ級（P值分別為0.007和0.006），所以Ktrans、Ve有助于鑒別Ⅱ級與Ⅲ級膠質瘤，而對于Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤，Ⅰ級和Ⅱ級膠質瘤則鑒別困難。

2.3低級別膠質瘤與高級別膠質瘤Ktrans值及Ve值的ROC曲線分析

當Ktrans為0.204/min時鑒別低級別與高級別膠質瘤的敏感性及特異性分別為94.4%、90.9%；當Ve為0.099時鑒別高低級別腫瘤敏感性及特異性分別為88.9%和81.8%。當Ktrans值＞0.204/min時診斷為高級別膠質瘤的可能性大，反之則提示可診斷為低級別膠質瘤。因此認為Ktrans的診斷效能比Ve高。見圖3。

2.4Ⅱ級膠質瘤與Ⅲ級膠質瘤Ktrans值及Ve值的ROC曲線分析

表1　不同病理級別膠質瘤的Ktrans值、Ve值比較Tab.1　Comparison of Ktrans and Ve mean values of different pathological grade glioma

圖3　高級別膠質瘤（III and IV）與低級別膠質瘤（I and II）Ktrans及Ve值的ROC曲線Fig.3　ROC for discrimination between low（I and II）and high （III and IV）grade glioma

Ktrans為0.247/min時鑒別Ⅱ級膠質瘤與Ⅲ級膠質瘤的敏感度80%，特異度100%；Ve為0.176時鑒別Ⅱ級膠質瘤與Ⅲ級膠質瘤的敏感度為80%，特異度為80%。當Ktrans或Ve高于各自界值時，有很大的可能性診斷為Ⅲ級膠質瘤。見圖4。

圖4　Ⅱ級膠質瘤與Ⅲ級膠質瘤Ktrans及Ve的ROC曲線Fig.4　ROC for discrimination between II and III grade glioma

3　討論

大量研究［7?8］表明，膠質瘤的發生、發展及惡性度與腫瘤新生血管形成密切相關，導致腫瘤新生血管形成的因素較多，與腫瘤血管生成相關的免疫生化指標逐漸成為判別腫瘤分級、監控抗血管生成藥物療效的重要工具。目前認為血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最直接參與誘導腫瘤血管形成的因子之一，在腫瘤血管生成中起關鍵作用［9］。高級別膠質瘤能產生較多的VEGF，以往的研究顯示VEGF在短期內可增加血管通透性，使血腦屏障（blood brain barrier，BBB）開放，長期作用下則刺激內皮細胞增殖，形成大量新生的腫瘤微脈管［10］，增生的微血管多不成熟，導致通透性增加。腫瘤惡性程度越高，BBB破壞越嚴重，導致大量對比劑通過BBB泄漏到細胞外血管外間隙中。

以往的灌注研究大多為通過T2或T2加權DSC?MRI測量腫瘤相關的半定量血流動力學參數rCBV 及rCBF評價腫瘤血管密度及病理分級之間的相關性，Jia等［11］研究發現所得到的半定量參數rCBV及rCBF是基于BBB完整情況下的單室血流動力學模型，并且沒有考慮到惡性腦腫瘤（多型膠質母細胞瘤等）對BBB破壞造成的血管通透性增大，通過BBB滲漏的對比劑使組織T1值縮短，從而造成對rCBF和rCBV值的低估，后處理階段雖可以經相應的數學計算校正，但結果常常不可靠。DSC?MRI采用的是GRE?EPI序列，該序列對磁化率不均勻敏感性高，由于造影劑的順磁性弛豫效應及顱底骨骼-氣體界面和脂肪-骨骼交界區的磁敏感偽影影響，容易導致圖像變形嚴重，很難評價幕下腫瘤。有報道［12?13］顯示DSC?MRI可用于鑒別轉移瘤與高級別膠質瘤、放療后的高級別膠質瘤復發與放射性壞死。本研究中的DCE?MRI是利用高壓注射器快速注入對比劑前后進行連續無間斷的T1WI增強掃描，選取相應動脈輸入函數，利用1991年Tofts提出的兩室血流動力學模型計算得到可反映組織血管通透性的血流動力學參數Ktrans、Ve值，從而對血管通透性進行定量測量［14］。

研究結果顯示，高級別膠質瘤的Ktrans、Ve值均顯著高于低級別膠質瘤（P＜0.05），可用于鑒別高低級別膠質瘤。Ⅰ級和Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅲ級膠質瘤鑒別困難，其他各級膠質瘤之間的Ktrans值及Ve值均有統計學差異，對于術前鑒別腫瘤分級有意義。本研究結果與ZHANG等［15］的結論一致，表明這些血流動力學參數可反映腫瘤微血管滲透性的增加及對比劑滲漏到血管外細胞外間隙容積的增加。由于Ktrans值與血流量、腫瘤細胞壁的通透性及表面積等因素密切相關，Ve值反映對比劑泄漏到血管外細胞外間隙的容積比，以往研究［16］顯示膠質瘤惡性度越高，則Ktrans、Ve值也越大，本研究未探討此相關關系。關于Ⅱ級與Ⅲ級膠質瘤的鑒別臨床研究意見不一致，研究［17］顯示Ktrans及rCBF對于鑒別Ⅱ級與Ⅲ級膠質瘤有顯著的優越性，而另外研究［18］認為Ⅱ級膠質瘤與Ⅲ級膠質瘤的鑒別需要聯合Ktrans （DCE?MRI）和rCBF（DSC?MRI）綜合來進行判斷。

本研究顯示Ktrans、Ve值區分高級別膠質瘤（Ⅲ、Ⅳ級）與低級別膠質瘤（Ⅰ、Ⅱ級）的診斷界值、敏感度、特異度及AUC分別為0.204、0.099，94.4%、88.9%，90.9%、81.8%，0.952、0.896。鑒別Ⅱ級膠質瘤與Ⅲ級膠質瘤的Ktrans界值為0.247/min，敏感度80%，特異度100%，AUC為0.960；Ve界值為0.176，敏感度80%，特異度80%，AUC為0.940。與以往的研究［19］比較，Ktrans的診斷效能一致，而Ⅱ級膠質瘤與Ⅲ級膠質瘤的診斷效能偏大，可能與本次研究的樣本量偏小、測量ROI時的部分容積效應或后處理軟件較多未形成統一標準而致測量值出現偏差等因素有關，此外，CHU等［20］研究顯示血管通透性與腫瘤微環境有錯綜復雜的關系，可能受到腫瘤細胞的多形性、缺血或出血及細胞外基質的的影響，而導致Ktrans、Ve等定量參數出現偏差，在今后的研究中可以聯合動態磁敏感加權成像等功能磁共振準確評價膠質瘤的病理分級。

綜上所述，Ktrans值、Ve值結合常規增強MRI掃描，對顱內膠質瘤的術前分級診斷有臨床指導意義。由于DCE?MRI可以發現常規增強掃描未見明顯強化的高灌注區，在惡性膠質瘤的腫瘤實質邊界的判定中較常規增強掃描有明顯的優勢，可以更準確劃定腫瘤范圍，幫助制定手術計劃，準確切除腫瘤，制定放療靶區。

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（編輯武玉欣）

網絡出版時間：

中圖分類號R445.2

文獻標志碼B

文章編號0258-4646（2016）07-0620-06

DOI：10.12007/j.issn.0258?4646.2016.07.010

作者簡介：宋加哲（1983-），女，醫師，碩士.

通信作者：范國光，E-mail：fanguog@sina.com.cn

收稿日期：2015-10-27

Application of 3.0T Dynamic Contrast?enhanced MRI in the Grading of Gliomas

SONG Jiazhe，HU Lanhua，FAN Guoguang，LI Songbai
（Department of Radiology，The First Hospital，China Medical University，Shengyang 110001，China）

AbstractObjectiveTo explore the clinical significance of 3.0T dynamic?contrast enhanced MRI scan in the grading of intracranial glioma. MethodsThe magnetic resonance examination were performed in 40 cases of patients of brain tumors confirmed by surgery pathology（29 pa?tients with glioma），including conventional MRI and dynamic contrast?enhanced MRI.Using Kinetic Modeling?version 3.0 software on the GE 3.0T magnetic resonance workstation calculation of intracranial tumor parenchyma area corresponding quantitative parameters Ktrans and Ve values. The quantitative parameters between any two classification were compared，and the difference was statistically analyzed.The characteristics of the different level of intracranial glioma's dynamic enhanced scan parameters were preliminary analyzed.The receiver?operating characteristic curve （ROC）analysis of Ktrans value and Ve value was performed，and the diagnosed threshold，sensitivity and specificity were acquired.Results While applying dynamic?contrast enhanced MRI scan acquired Ktrans and Ve values，both values of high grade gliomas include gradeⅢandⅣwere significantly higher than that of low grade gliomas include gradeⅠandⅡ（P＜0.05）；there was no statistically difference of the parameters of Ktrans and Ve values between gradesⅠwithⅡand gradeⅢwithⅣ（P＞0.05）.To identify low grade gliomas with high grade glioma，Ktrans and Ve diagnosis threshold was 0.204/min and 0.099 respectively.To distinguish between gradeⅡandⅢglioma，Ktrans and Ve diagnosis threshold was 0.247/min and 0.176 respectively.ConclusionCombining quantitative parameters Ktrans and Ve value that come from 3.0T dynamic con?trast enhanced MRI scan with regular enhancement MRI can distinguish low grade gliomas with high grade gliomas glioma，as well as distinguish gradeⅡwithⅢglioma；However，it is still difficult to identify low grade gliomaⅠwithⅡ，as well as high grade gliomaⅢwithⅣ.The Ktrans and Ve value plays an important role in discriminate different grade intracranial tumors in a preoperative noninvasive way.

Keywordsdynamic contrast?enhanced magnetic resonance imaging；brain gliomas；grade；diagnosis；volume transfer constant