激光單獨或聯合Bevacizumab治療放射性視網膜病變

趙曉靜,楊程成，鄭　暉，李斌輝，李　勤

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激光單獨或聯合Bevacizumab治療放射性視網膜病變

趙曉靜,楊程成，鄭暉，李斌輝，李勤

Department of Ophthalmology, the Fifth Affiliated Hospital Sun Yat-Sen University, Zhuhai 519000, Guangdong Province, China

Correspondence to:Qin Li. Department of Ophthalmology, the Fifth Affiliated Hospital Sun Yat-Sen University, Zhuhai 519000, Guangdong Province, China. qinli1960@163.com

Received：2016-04-26Accepted：2016-07-18

?AIM: To evaluate the efficacy of photocoagulation alone or combined with intravitreal Bevacizumab for radiation retinopathy (RR).

?METHODS: There were 43 patients (43 eyes) with RR were collected at the Fifth Affiliated Hospital Sun Yet-Sen University between Jan. 2009 and Jan. 2014. Twenty-one patients received the photocoagulation treatment combined with intravitreal bevacizumab and 22 patients received the treatment of photocoagulation alone. All the patients would complete ophthalmologic examinations, including best-corrected visual acuity (BCVA), intraocular pressure, optical coherence tomography, fundus fluorescein angiography before and after the treatment.

?RESULTS: BCVA: In monotherapy group, there were no statistically difference about BCVA before and after treatment (P>0.05). In combined therapy group, the BCVA had been increasing gradually in 2wk, 1, 3, 6mo after treatment (P<0.05). There was no significant difference about BCVA before and 1a after treatment (P>0.05). In the comparison of BCVA in these two groups in 2wk, 1, 3, 6mo after treatment, the combined therapy group were better than monotherapy group in each time point (P<0.05), but no statistically significant difference was observed in these two groups at 1a after treatment (P>0.05). Central macular thickness (CMT): in monotherapy group, the CMT had been decreasing gradually in 2wk, 1, 3, 6mo after treatment (P<0.05). There was no significant difference about CMT before and after 1a treatment (P>0.05). In combined therapy group, the CMT had been decreasing gradually in 2wk, 1, 3, 6mo after treatment (P<0.05). There was no significant difference about CMT before and 1a after treatment (P>0.05). In the comparison of CMT between these two groups in the 2wk, 1, 3, 6mo after treatment, those of combined therapy group were thinner and difference were statistically significant (P<0.05), but no statistically significant difference was observed in two groups at 1a after treatment (P>0.05).

?CONCLUSION: Photocoagulation combined with intravitreal bevacizumab for the treatment of radiation retinopathy both have an effect on reducing the macular edema in a short time (6mo). But the long-term efficacy is poor.

Citation:Zhao XJ, Yang CC, Zheng H,etal. Efficacy of photocoagulation alone or combined with intravitreal Bevacizumab for radiation retinopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(8):1457-1461

摘要

目的：探討激光單獨或聯合bevacizumab治療放射性視網膜病變的療效。

方法：收集2009-01/2014-01于中山大學附屬第五醫院眼科確診為放射性視網膜病變并接受激光單獨或聯合bevacizumab玻璃體腔注射治療患者進行回顧性分析。共收集43例43眼，其中行激光聯合bevacizumab玻璃體腔注射(1.25mg)患者共21例21眼，單獨激光治療患者共22例22眼；對兩組患者治療前及治療后2wk,1、3、6mo,1a的最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、黃斑中心凹厚度進行觀察及對比。

結果：(1)BCVA：激光組：治療后各個時間點與治療前BCVA對比差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組：治療后2wk,1、3、6mo BCVA逐漸提高，在治療后6mo時BCVA提高最明顯，上述各個時間點與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后1a與治療前BCVA相比差別無統計學意義(P>0.05)。激光組與聯合組對比：治療后2wk,1、3、6mo兩組BCVA比較，聯合組在上述各個時間點均優于激光組,差異有統計學意義(P<0.05)，在治療后1a時，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；(2)黃斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)：激光組：治療后2wk,1、3、6mo的CMT逐步變薄，在治療后6mo CMT最薄，上述各個時間點與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后1a與治療前相比CMT變薄,差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組：治療后2wk,1、3、6mo的CMT逐步變薄，在治療后6mo CMT最薄，上述各個時間點與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后1a兩組患者CMT比較差異無統計學意義(P>0.05)。激光組與聯合組對比：治療后2wk,1、3、6mo兩組CMT比較，聯合組各個時間點均較激光組薄,差異有統計學意義(P<0.05)；在治療后1a兩組患者CMT比較差異無統計學意義(P>0.05)。

結論：在短期(6mo)內激光聯合bevacizumab玻璃體腔內注射在促進黃斑水腫消退、提高視力方面較單獨激光治療具有明顯優勢, 但促進黃斑水腫消退長期效果欠佳。

關鍵詞：放射性視網膜病變；抗VEGF；激光；治療

引用：趙曉靜,楊程成，鄭暉，等.激光單獨或聯合Bevacizumab治療放射性視網膜病變.國際眼科雜志2016;16(8):1457-1461

0引言

廣東省是鼻咽癌的好發地區，既往一項研究顯示，鼻咽癌在中國南部及東南亞的發病率為15～30人/10萬[1]。目前放射治療是鼻咽癌的主要治療方法。Finger等研究顯示，鼻咽癌放射治療對眼部的損害包括放射性視網膜病變、放射性視神經病、白內障、鞏膜壞死變等。放射性視網膜病變(radiation retinopathy, RR)及放射性視神經病變(radiation optic neuropathy，RON)的發生主要是鼻咽癌放療過程中，由于正常眼組織如視網膜、視路、視交叉等，暴露于放射線下而引起的損傷而產生[2]。

目前研究RR的可能發病機制主要包括血管損傷、放射性壞死、DNA損傷[3-4]、神經膠質脫髓鞘及自身免疫性血管炎[5]。VEGF在放射性視網膜病變發生發展中的作用，最早由Aiello[6]提出。VEGF可促進血管滲漏及新生血管生成，新生血管較脆弱具有較高滲透性，可致血管內物質滲漏進入視網膜下或視網膜層間。黃斑作為視覺功能主體部分，對放射性損傷最敏感，出現黃斑水腫、硬性滲出，從而引起視力下降，視物變形及中心暗點形成[7]。因RR對視力影響大且治療效果欠佳，也越來越受到人們的關注。中山大學眼科中心曾對RR患者房水檢測發現其VEGF含量明顯高于正常人群[8]，因此，在放射性視網膜病變中運用抗VEGF藥物可能具有一定療效。OCT檢查作為一種非接觸式、非侵入性斷層成像，可觀察眼底黃斑區情況，檢查結果客觀精準，可以早期發現黃斑水腫，利于對黃斑水腫放入早期干預治療，同時對于正在治療中的患者，OCT也可以作為客觀指標進行隨訪，了解患者黃斑區變化情況[9]。

結合國內外文獻，部分研究顯示bevacizumab可減少血管滲漏，促進黃斑水腫、新生血管消退，玻璃體積血吸收等[10-11]，但bevacizumab治療放射性視網膜病療效，目前尚無定論。本次研究的目的主要是對放射性視網膜病變患者采用激光單獨或聯合bevacizumab兩種治療方法進行治療，將治療前與治療后BCVA及CMT變化情況進行觀察并對比。

1對象和方法

1.1對象收集2009-01/2014-01于中山大學附屬第五醫院眼科確診為放射性視網膜病變并接受激光單獨或聯合bevacizumab玻璃體腔注射治療的放射性視網膜病進行回顧性分析。本研究中共收集患者43例43眼，其中男25例25眼，女18例18眼，平均年齡45.21±11.32歲。根據接受治療方法不同，將患者分為激光聯合bevacizumab玻璃體腔內注射治療組(聯合組)和激光光凝組(激光組)，其中行激光聯合bevacizumab玻璃體腔注射(1.25mg)患者共21例21眼，單獨激光治療患者共22例22眼。納入標準:(1)明確診斷為放射性視網膜病變：放射性視網膜病變目前無明確診斷標準，現臨床中對RR進行診斷時主要符合以下幾點：1)既往有放療史；2)臨床表現：無明顯誘因雙眼同時或相繼逐漸出現不可逆視力下降；3)眼部體征：在病變早期，以微動脈瘤為主，隨著疾病的不斷發展，逐漸出現毛細血管擴張，黃斑水腫，滲出物逐漸出現，棉絮斑形成，毛細血管無灌注區，玻璃體出血，新生血管等；4)具有全身疾病史患者，應當結合雙眼病變情況及FFA檢查結果，排除其他原因引起的視力下降；(2)放射治療前視力正常；(3)首次行單獨激光治療或者激光聯合bevacizumab玻璃體腔內注射治療。排除標準:(1)既往有激光治療和/或bevacizumab玻璃體腔內注射治療病史；(2)在治療后未按時復診患者；(3)復診時間與研究時間點距離大，如術后2wk，隨訪時間前后不超過3d，術后1、3mo，隨訪時間前后不超過1wk；術后6mo,1a，隨訪時間前后不超過2wk；(4)腫瘤復發，需要進一步治療；(5)合并有青光眼病史；(6)屈光間質嚴重混濁；(7)有青光眼手術病史；(8)合并視網膜分支/中央靜脈阻塞及其他可引起黃斑水腫及新生血管生成的視網膜血管性疾病。放射治療所致視網膜損傷分級：1級眼底可見微動脈瘤、視網膜血管稍變細、非中央小凹滲出，可伴或不伴黃斑區色素上皮改變，視功能基本正常；2級視網膜微動脈梗塞缺血，棉絨斑，視力模糊或減退；3級黃斑區表面有大量滲出，伴或不伴局限性視網膜脫離，視力嚴重減退或接近失明，但可進行日常生活；4級為混濁的玻璃體出血，視力喪失，無法進行日常生活。兩組之間年齡、性別組成、平均放射劑量、化療病、糖尿病、高血壓方面差異均無統計學意義(表1)。

1.2方法術前左氧氟沙星眼水滴眼4次/d×3d。手術時，患者仰臥于手術臺，50g/L聚維酮碘消毒術眼，常規鋪巾，開瞼器撐開術眼，于患眼上方12∶00距離角膜緣4mm睫狀體平坦部行bevacizumab玻璃體腔注射，注射時對準眼球中心進針，進針深度為6～8mm，緩慢推注藥物，注射劑量為1.25mg(0.05mL)，拔出針頭，用棉簽輕輕按壓注射部位，防止返流，術后指測眼壓如高于正常, 行前房穿刺放出少量房水至眼壓正常，妥布霉素眼膏包眼。聯合組激光治療在bevacizumab玻璃體腔內注射后2wk進行。視網膜激光光凝方法:患眼行復方托品酰胺眼液滴眼充分散瞳，后行奧布卡因表面麻醉2次后，采用美國科醫人氬離子激光機進行治療，波長532μm，綠光。視網膜周邊部激光光凝參數：光斑直徑200μm，時間 0.1～0.2s，功率為100～300mW，激光斑反應Ⅱ～Ⅲ 級；黃斑區格柵樣光凝參數：光斑直徑100～200μm，時間0.05～0.1s，功率為50～100mW，激光斑反應Ⅰ級。治療前及治療后2wk，1、3、6mo,1a完善最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈檢查、裂隙燈前置鏡檢查、OCT、眼底彩照、FFA檢查。

表1兩組患者一般情況對比

分組眼數性別(例)男女年齡(x±s,歲)平均放射劑量(Gy)化療(例)糖尿病(例)高血壓病(例)聯合組2112943.59±8.9570(70～78)721激光組2213947.32±9.8770(70～78)940 統計值0.0172.0190.2690.2640.1430.001P0.8970.5790.6000.6070.7050.981

圖1黃斑OCT檢查圖片病例1,男，53歲，行bevacizumab聯合玻璃體腔內注射治療A:治療前，黃斑中心凹厚度397μm;B:治療后1wk，黃斑中心凹厚度215μm ;C:治療后2wk，黃斑中心凹厚度269μm; D: 治療后3mo，黃斑中心凹厚度225μm; E:治療后6mo，黃斑中心凹厚度226μm;F:治療后1a，黃斑中心凹厚度342μm。

統計學分析:所得數據用SPSS 19.0軟件進行統計分析，其中定量資料符合正態分布的，兩組比較采用t檢驗；定性資料比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；有序資料結果比較采用秩和檢驗；重復測量資料采用重復測量方差分析，當不同組間與時間效應存在交互作用時(P3<0.05)則采用簡單效應檢驗，則各時間點的組間差異比較應采用獨立樣本t檢驗，各組的時間差異均與治療前水平作比較，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組放射性視網膜病變分級程度比較對兩組患者采用有序多分類資料進行秩和檢驗對比，聯合組患者的放射性視網膜病變的嚴重程度高于激光組，差異有統計學意義(Mean rank激光組=17.45，Mean rank聯合組=26.76，H=7.541，df=1，P<0.05)，見表2。

2.2兩組術后BCVA比較通過重復測量方差分析，兩組術后BCVA之間差異具有統計學意義(P<0.001)。激光組：治療后各個時間點與治療前BCVA對比，差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組：治療后2wk,1、3、6mo BCVA漸提高，在治療后6mo時BCVA提高最明顯，均較治療前提高,差異有統計學意義(P<0.05)；治療后1a與治療前BCVA相比差異無統計學意義(P>0.05)。激光組與聯合組對比：治療后2wk,1、3、6mo兩組BCVA比較，聯合組在上述各個時間點均優于激光組,差異有統計學意義(P<0.01)，在治療后1a時，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3 。

表2　兩組患者放射性視網膜病變分級程度對比　眼

2.3兩組治療前后黃斑區神經上皮層厚度比較兩組間的CMT通過重復測量方差分析，兩組之間存在差異(P<0.001)。兩組治療后2wk ,1、3、6mo的CMT逐步變薄，在治療后6mo CMT最薄，均較治療前變薄,差異具有統計學意義(P<0.05)；激光組治療后1a與治療前相比CMT變薄,差異具有統計學意義(t=2.021,P=0.037)。治療后1a兩組患者CMT比較無明顯差別,差異無統計學意義(P>0.05)。兩組間治療后2wk,1、3、6mo CMT比較，聯合組各個時間點均較激光組薄, 差異具有統計學意義(P<0.05),見表4，圖1。

2.4兩組治療前后眼壓比較聯合組和激光組治療前及治療后不同時間比較均無統計學差異(P>0.05),見表5。

2.5兩組治療后并發癥比較Bevacizumab玻璃玻璃體腔內注射及激光光凝治療后，均無眼壓增高、視網膜裂孔、玻璃體積血、眼內炎、視網膜脫離、心腦血管意外等并發癥。

3討論

本研究對激光單獨或聯合bevacizumab玻璃體腔內注射治療放射性視網膜病變的療效進行探討。結果顯示激光組患者在治療前至治療后6mo，黃斑水腫逐漸消退；在治療后6mo～1a，激光組患者出現黃斑水腫復發；最佳矯正視力方面，治療后2wk,1、3、6mo,1a視力比較，差異均無統計學意義，但視力具有一定的波動。同時，對激光組及聯合組治療放射性視網膜病變的療效進行對比，我們可以發現在治療后1、3、6mo，bevacizumab聯合激光組在黃斑水腫消退、最佳矯正視力提升方面效果均明顯優于單獨激光組，治療后1a，兩組患者出現不同程度的黃斑區復發水腫、最佳矯正視力回退，但激光組較聯合組更嚴重。在眼壓方面，兩組患者在隨訪過程中，組內及組間對比差異均無統計學意義。既往研究顯示視網膜激光光凝通過熱效應破壞部分耗氧量大的光感受器，產生瘢痕組織，調整視網膜血氧分配情況，增加內層視網膜血氧濃度，并使視網膜血管收縮，從而降低黃斑區及部分毛細血管灌注壓，減少滲漏，促進黃斑水腫的吸收及視力穩定[12]。Novack等[13]通過對視網膜激光光凝及未行視網膜激光光凝的兔眼視網膜情況行對比,發現激光組視網膜內血管氧分壓明顯高于無光凝組。對視網膜及脈絡膜在激光治療后不同時間點行組織切片分析,發現激光治療后2wk內，光凝處視網膜及脈絡膜會呈現連續性修復變化，但是激光治療后視網膜血管氧飽和度的重新分布是在激光治療后即刻發生的。激光治療后1d，光凝部位視網膜色素上皮層及脈絡膜毛細血管層壞死，部分高耗氧感光細胞破壞；治療后1wk，視網膜色素上皮再生，脈絡膜毛細血管內皮尚未再生；治療后2wk，脈絡膜毛細血管內皮細胞再生，脈絡膜毛細血管形成新的基底膜，感光細胞未再生。

分組眼數治療前治療后2wk治療后1mo治療后3mo治療后6mo治療后1a聯合組210.183±0.0510.355±0.0650.389±0.0910.392±0.0710.391±0.0780.231±0.089激光組220.186±0.0490.182±0.0630.204±0.0820.209±0.0580.213±0.0690.191±0.077 P0.716<0.001<0.001<0.001<0.0010.136

表4　聯合組和激光組治療前后黃斑區神經上皮層厚度比較　±s,μm)

表5　聯合組和激光組治療前后眼壓比較　, mmHg)

Kinyoun等[14]研究結果與本研究結果相似，他們對8例RR合并黃斑水腫患者行激光治療，術前平均視力20/100，治療后5mo時，平均視力為20/90，治療后39mo時，平均視力為20/75，隨訪結束共8眼表現為視力明顯提高，6眼黃斑水腫基本消失，2眼黃斑水腫較前明顯減輕，研究結果表明視網膜激光光凝是治療放射性視網膜病合并黃斑水腫并提高視力的有效方式。Finger等研究認為,放射治療后或RR早期行預防激光治療可見降低RR的發病率及發展為嚴重的增殖性放射性視網膜病變的風險，對已經出現的RR行激光光凝，大部分患者在激光治療后視力趨于穩定[15]。放射性眼部損傷較為復雜，在放射性視網膜病變的基礎上，可能合并放射性視神經病變，因此，視力監測對于放射性視網膜病變不是關鍵指標。

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是在機體在缺氧環境下分泌的一種蛋白質。VEGF的主要功能主要包括：(1)促進血管內皮細胞的有絲分裂，促進新生血管形成；(2)增加內皮細胞通透性，導致血管內物質滲出；(3)輔助細胞外基質的形成和成熟，促進新血管的形成[16]。VEGF可促進血管滲漏及新生血管生成，新生血管較脆弱具有很高的滲透性，可導致血管內物質滲漏進入視網膜下或視網膜層間，如黃斑水腫、硬性滲出，從而導致視力下降，視物變形及中心暗點形成[17]。黃斑水腫對視力危害大，可出現極具威脅的視力下降[18]。根據眼底病變差異將放射性視網膜病變分為視乳頭為主型及視網膜為主型兩類[19]。動物及基礎研究顯示，VEGF不論在體內還是體外模型中均可促進內皮細胞增殖、新生血管生成，并通過對緊密連接蛋白的磷酸化致血管通透性增加，其在黃斑水腫及視網膜新生血管的生成方面起到重要的作用[20]。VEGF在放射性視網膜病變發生發展中的作用，最早由Aiello[21]提出。中山大學眼科中心曾對RR患者房水進行檢測，結果顯示RR患者房水中VEGF含量明顯高于正常人群[8]，因此，在放射性視網膜病變中運用抗VEGF藥物可能具有一定療效。

Bevacizumab是抗VEGF藥物的一種，為重組全長單克隆抗體，主要作用為阻止VEGF-A在血管內皮細胞表面與VEGFR1和VEGFR2結合，抑制血管內皮增長，減少新生血管(CNV)生成[22]。Bevacizumab最早于2004年被FDA通過用于治療直腸、結腸的轉移性惡性腫瘤。在眼科疾病中的治療屬于標簽外用藥，但對于增殖性血管性疾病，bevacizumab也表現良好的有效性及安全性，眼科主要用于濕性老年性黃斑變性、增殖性糖尿病視網膜病變的治療。本研究中應用抗VEGF藥物為bevacizumab，主要原因為以下幾點：(1)bevacizumab出現時間較早，且較早應用于臨床；(2)bevacizumab價格便宜，治療效果好，廣泛應用于臨床。Bevacizumab作為抗VEGF藥物的一種，玻璃體腔內注射可促進新生血管封閉，促進黃斑水腫的消退，短期效果顯著，但因bevacizuma半衰期短，隨著時間延長藥效逐漸減弱，其長期治療效果欠佳。Rd Mason等[23]行對RR患者行玻璃體腔內注射bevacizumab后，術后6wk時黃斑區水腫明顯消退，術后4mo再次出現黃斑水腫。在對bevacizumab在兔眼及人眼玻璃體樣本的代謝時間進行研究，也可發現其作用時間較短。Bakri等[24]和Shahar等[25]對兔眼行bevacizumab(1.25～2.5mg)玻璃體腔內注射，檢測到bevacizumab半衰期約為4.32d，在4.9d的時間內藥物分布到視網膜層間及視網膜下，第6d血漿中bevacizumab濃度達到最高峰。Krohne 等[26]和Zhu 等[27]通過對人類的玻璃體樣本進行分析發現，在人體的玻璃體腔內bevacizumab的半衰期約為6.7～9.82d，行bevacizumab(1.25mg)玻璃體腔內注射后，觀察至1mo時，視網膜及玻璃體內藥物已達不到治療濃度。激光聯合bevacizumab玻璃體腔內注射，因bevacizumab作用較快，首先，可以快速促進黃斑水腫、玻璃體積血吸收、減少視網膜血管滲漏面積；其次，激光光凝治療可穩定治療效果，防止藥物作用消失后迅速再發黃斑水腫及新生血管；第三，行bevacizumab玻璃體腔內注射可預防激光光凝后短時間內，因激光斑瘢痕組織未形成，新生血管出血而導致玻璃體積血,視力下降。

綜上分析，治療后6mo內激光聯合bevacizumab玻璃體腔內注射可促進黃斑水腫吸收,最佳矯正視力提高，且其治療效果比單獨激光具有明顯優勢。在治療后1a，兩組治療方法均會出現不同程度的黃斑區水腫復發、最佳矯正視力回退。

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基金項目：珠海市科技計劃項目(No.2013D0401990015)

作者單位：(519000)中國廣東省珠海市，中山大學附屬第五醫院眼科

作者簡介：趙曉靜，碩士，副主任醫師，研究方向：糖尿病視網膜病變、放射性視網膜病變等眼底疾病的診斷與治療。

通訊作者：李勤，博士，主任醫師，研究方向：角膜病、白內障、青光眼及眼底病的診斷治療.qinli1960@163.com

收稿日期：2016-04-26 修回日期： 2016-07-18

Foundation item:Science and Technology Project of Zhuhai (No.2013D0401990015)

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.8.13

?KEYWORDS:radiation retinopathy; anti-vascular endothelial growth factor; photocoagulation; treatment

Efficacy of photocoagulation alone or combined with intravitreal Bevacizumab for radiation retinopathy

Xiao-Jing Zhao, Cheng-Cheng Yang, Hui Zheng, Bin-Hui Li, Qin Li

Abstract