Stargardt病的BL-FAF臨床觀察

劉　影，周娜磊，段佳良，安建斌，劉麗婭，馬景學

(河北醫科大學第二醫院眼科，河北 石家莊 050000)

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^·論著·

Stargardt病的BL-FAF臨床觀察

劉影，周娜磊，段佳良，安建斌*，劉麗婭，馬景學

(河北醫科大學第二醫院眼科，河北 石家莊 050000)

[摘要]目的探討確診為Stargardt病患者藍光自發熒光(blue light fundus autofluorescence,BL-FAF)特征及其在Stargardt病診斷隨訪中的意義。方法回顧就診于我院確診為Stargardt病并行BL-FAF檢查的6例患者(12眼)BL-FAF影像及臨床資料，分析總結其特征。結果Stargardt病的雙眼病變多呈對稱分布，不同病變時期的BL-FAF的表現存在差異。早期：黃斑區色素紊亂，散在少量黃色斑點，BL-FAF可見斑駁狀強自發熒光。中期：黃斑區圓形或橢圓形輕度萎縮改變，周圍散在黃色斑點，BL-FAF可見周邊斑駁狀強自發熒光，環以低自發熒光中心。晚期：黃斑區圓形或橢圓形萎縮灶，其間可透見脈絡膜大血管，其周散在大量黃色斑點，BL-FAF則表現為黃斑區圓形或橢圓形低自發熒光區，其周伴或不伴少量點狀高自發熒光。結論不同病變程度的Stargardt病有其特殊的BL-FAF特征，BL-FAF可反映Stargardt病的嚴重程度，有助于評估病變的預后。

[關鍵詞]黃斑變性；熒光素血管造影術；診斷

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.07.014

Stargardt病在1909年因德國Karl Stargardt首次報道而得名，是引起青少年中心視力下降最主要的黃斑變性類疾病[1]，多為常染色體隱性遺傳，少數為常染色體顯性遺傳或者X-連鎖隱性遺傳[2]，患者多于青少年發病，進展性中心視力下降則為最主要的癥狀，絕大多數患者最終中心視力會降至0.1或更壞，而成為法定盲。有學者認為Stargardt病為病變位于視網膜色素上皮的遺傳性疾病，其典型改變為黃斑區色素紊亂，眼底散在黃色斑點[3]。本研究回顧性分析6例Stargardt病患者臨床資料、眼底彩照及藍光自發熒光(blue light fundus autofluorescence,BL-FAF)的影像學特征，以期有助于該病的診斷及鑒別診斷，并對病變的原發部位有更加準確的認識。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年1月—2015年9月就診于河北醫科大學第二醫院眼科并行BL-FAF檢查的Stargardt病患者6例(12只眼)，其中男性4例(8只眼)，女性2例(4只眼)，年齡12～23歲，平均(21.2±1.6)歲。進行(15.4±6.8)個月的隨訪，所有患者屈光間質清晰，不影響BL-FAF成像質量。此研究已經通過河北醫科大學第二醫院倫理委員會批準。

1.2方法所有觀察眼均進行最佳矯正視力、裂隙燈及眼底檢查，使用復方托吡卡胺滴眼液散瞳，而后行眼底彩照、BL-FAF、眼底血管造影、視網膜電圖等檢查，收集患者基本臨床資料、眼底彩照、BL-FAF影像信息。眼底彩照：Kowa眼底照相機(日本)拍攝以黃斑為中心的雙眼眼底彩色像，記錄黃斑區情況。BL-FAF檢查[4]：Heidelberg Spectralis HRA+OCT(德國Heidelberg)，操作軟件版本為Software version 5.0，激發光源波長為488 nm，濾光片為500 nm。向患者告知檢查目的以獲得患者最大程度配合，囑患者下頜置于下頜托，前額置于額帶，拍攝以黃斑為中心的55 °BL-FAF影像，每幅BL-FAF圖片拍攝時間25～30 s，為25張眼底BL-FAF影像疊加后所得，以確保所獲得影像質量可滿足分析所需。每眼拍攝不少于3張BL-FAF影像，選取最為清楚、最可反映眼底特征的BL-FAF進行分析。

2　結　　果

對6例(12只眼)Stargardt病患者行眼底照相、BL-FAF檢查。其中病變早期者3例6只眼，發病病程短于1年，最佳矯正視力0.4～1.0；病變中期者2例4只眼，發病病程分別為3年、5年，最佳矯正視力為0.1～0.4；處于病變晚期者1例2只眼，發病病程12年，最佳矯正視力低于0.1。6例患者均為雙眼發病，雙眼病變嚴重程度基本一致。

早期Stargardt：眼底彩照可見黃斑區色素紊亂，呈金屬樣或金箔樣反光，其周散在少許黃色點狀病變及色素顆粒(圖1A,1B);黃斑區斑駁狀強熒光；中心凹反光消失；BL-FAF則表現為黃斑區原有的低熒光區消失，可見黃斑散在不均一、斑駁狀強熒光(圖1C，1D)

中期Stargardt：眼底彩照可見黃斑區圓形或橢圓形輕度萎縮改變，周圍散在多發性、形態不一的黃色斑點，間雜以不規則色素顆粒沉積(圖2A，2B)；BL-FAF則可見低自發熒光或弱自發熒光中心，環以不均一的斑駁狀強自發熒光改變(圖2C，2D)。

晚期Stargardt：眼底彩照可見黃斑區金箔樣反光，圓形或橢圓形萎縮區域，萎縮灶邊界較中期病變更為清晰，其間脈絡膜毛細血管閉塞，可不同程度地透見脈絡膜大血管并伴不同程度的色素顆粒堆積，其周散在大量黃色斑點(圖3A，3B)；BL-FAF則可見黃斑區圓形或者橢圓形低自發熒光或弱自發熒光，而其周則可伴或不伴有少許點狀強自發熒光(圖3C，3D)。

圖1Stargardt病早期A.右眼彩色眼底像；B.左眼彩色眼底像；C.右眼BL-FAF；D.左眼BL-FAF

Figure 1Early stage of Stargardt′s disease

圖2Stargardt病中期A.右眼彩色眼底像；B.左眼彩色眼底像；C.右眼BL-FAF；D.左眼BL-FAF

Figure 2Medium stage of Stargardt′s disease

圖3Stargardt病晚期A.右眼彩色眼底像；B.左眼彩色眼底像；C.右眼BL-FAF；D.左眼BL-FAF

Figure 3Late stage of Stargardt′s disease

3　討　　論

有學者通過對Stargardt病患者視網膜組織學、病理學檢測，發現該病的初始病變位于視網膜色素上皮，大量異常的脂褐素在色素上皮細胞堆積，繼而使色素上皮功能異常，導致視網膜光感受器代謝及功能異常，從而出現變性、死亡[5]。對Stargardt病相關基因的研究表明，ABCA4、RDS、ELOVL4與其發病有顯著相關性，ABCA4與感光細胞內可清除自由基的氮視黃基磷脂酰乙醇胺的轉運有關[6]，RDS則編碼視網膜感光細胞表面糖蛋白，其具有穩定維持外節盤膜功能，在外節盤膜形成過程中有重要作用[7]，而ELOVL4則與長鏈脂肪酸合成有關[8]。上述3種基因的缺失、變異等異常則會導致相應編碼蛋白結構和(或)功能異常，大量錯誤蛋白在視網膜感光細胞內堆積便會損傷感光細胞、產生毒性，損傷持續存在，感光細胞便會出現死亡或凋亡。

BL-FAF為一種無創性的影像檢查技術，可以捕獲視網膜色素上皮細胞內脂褐素的分布情況[9-12]。所謂脂褐素為視網膜色素上皮細胞吞噬感光細胞脫落的外節盤膜后進行一系列的降解過程，而最終未能被溶酶體降解的殘余物質，脂褐素尤其是其中的A2E在色素上皮的堆積對細胞有極大的毒性作用，因此通過BL-FAF對視網膜色素上皮脂褐素的分布進行觀察可以反映色素上皮代謝、功能情況，繼而反映Stargardt病的嚴重程度。

此前筆者將視網膜斷層成像與眼底血管造影聯合對Stargardt病的研究也表明此病的初始病變、損傷位于視網膜感光細胞層[13]。早期Stargardt病變在視網膜斷層成像上主要表現為視網膜光感受器內節/外節層的中斷亦或缺失，即病變起始于感光細胞層，此時RPE形態尚無明顯改變。隨疾病病程進展，逐漸出現病變區外層視網膜結構的萎縮、塌陷，RPE反射信號欠規則，嚴重受累區域甚至完全消失。晚期Stargardt病則可見整個病變區視網膜萎縮、塌陷，相應區域脈絡膜也可見萎縮改變。這與筆者BL-FAF觀察的結果存在一致之處，但也有不同之處。

通過對Stargardt病患者BL-FAF的觀察發現，其BL-FAF特征與病變嚴重程度、視網膜色素上皮損傷程度有關。在疾病早期，脂褐素在視網膜色素上皮細胞內堆積，對細胞產生毒性作用，相應BL-FAF則表現為原有的黃斑區相對低的自發熒光區消失，代之以散在、高低不一的斑駁狀強熒光，由于脂褐素在RPE細胞內堆積造成毒性作用，而視網膜感光細胞發揮正常作用有賴于RPE細胞正常吞噬、消化感光細胞的外節盤膜，因此當原來相對低的黃斑自發熒光區出現散在、不一的高熒光則提示此時相應局部視網膜的功能業已受損。隨疾病進展，黃斑中心凹處視網膜色素上皮相繼凋亡，出現一定程度萎縮，病變向周邊推進，相應BL-FAF則可見黃斑中心凹出現低/弱自發熒光中心，而其周圍則存在不均一的斑駁狀強自發熒光環形區域，相應區域中心因為RPE喪失而在BL-FAF表現為中央的低/弱自發熒光，周邊區域RPE細胞尚殘存，仍有一定吞噬功能，其內有不等的脂褐素，因此相應低/弱自發熒光中心的周圍則存在不均一的斑駁狀強自發熒光環形區域。當疾病發展至晚期，色素上皮細胞死亡殆盡，黃斑區出現圓形或橢圓形萎縮區域，色素堆積，脈絡膜毛細血管則逐漸閉塞，因此可不同程度地透見脈絡膜大血管，相應BL-FAF則可見到黃斑中心區呈現低/弱自發熒光區，周圍可殘存或無少量點狀的高熒光。這也就表明中央區域的RPE細胞已經消失抑或被其他瘢痕等組織代替，而周圍殘存、有一定功能的RPE細胞也消失殆盡，此時則標志著疾病進入晚期，患者的視力往往極差。

筆者此前用視網膜斷層成像對Stargardt病觀察發現，早期病變主要起始于感光細胞層，此時RPE形態尚無明顯改變，但筆者在BL-FAF發現，即便在疾病早期視網膜斷層成像上尚無RPE形態的改變，BL-FAF已經可以發現黃斑區散在、高低不一的斑駁狀強熒光。提示疾病早期即便RPE形態或無明顯改變，而其細胞已經存在損害，功能或亦存在損害。至于進展期及晚期Stargardt病的BL-FAF表現則與此前筆者的研究觀察相一致[13]。即隨疾病病程逐漸進展，病變區外層視網膜結構的萎縮、塌陷，RPE反射信號減弱甚至完全缺失；晚期Stargardt病則可見整個病變區視網膜萎縮、塌陷，相應區域脈絡膜也可見萎縮改變。

此前Burke等[12]及Fujinami等[14]研究觀察到Stargardt病患者均存在高/強自發熒光，而本研究則發現并非所有患者均在BL-FAF表現為一致的強自發熒光，而是表現為與疾病嚴重程度相應的動態變化的過程，早期為斑駁狀強自發熒光，繼而中期為低熒光中心環以斑駁狀強熒光帶，當病變進展至晚期則為低/弱自發熒光區。Dysli 等[15]研究結果則支持本研究結果，同樣認為Stargardt病自發熒光與色素上皮功能異常有關。

鑒于Stargardt病為常染色體隱性遺傳疾病，其發病率為0.1‰～0.14‰[16-18]，雖然本研究樣本數量有限，但亦體現出BL-FAF在此類疾病中的作用。日后會逐漸增加研究觀察數量，以期提供更有力的依據，并擴大觀察對象范圍至黃斑變性、營養不良類疾病，以期使更大范圍的患者受益。

綜上所述，隨Stargardt病嚴重程度不同，相應BL-FAF的表現也不同，存在相應的特征。BL-FAF可以無創地反映視網膜色素上皮細胞的功能受損情況，繼而準確地反映出Stargardt病的嚴重程度，并可應用到臨床對Stargardt病的隨訪、Stargardt病療效的非侵入性觀察及療效評估。

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(本文編輯：劉斯靜)

[收稿日期]2016-03-30；[修回日期]2016-06-27

[作者簡介]劉影(1977-)，女，河北棗強人，河北醫科大學第二醫院主管護師，醫學學士，從事臨床護理學研究。 *通訊作者。E-mail：ajb21130@sina.com

[中圖分類號]R774.5

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)07-0798-04

Clinical observation of Stargardt′s disease with BL-FAF

LIU Ying, ZHOU Na-lei, DUAN Jia-liang, AN Jian-bin*, LIU Li-ya, MA Jing-xue

(Department of Ophthalmology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the characteristics of Stargardt′s disease on blue light fundus autoflurorescence(BL-FAF), and the significance of BL-FAF in the follow-up of Stargardt′s disease. MethodsBL-FAF images of 6 patients(12 eyes) with Stargardt′s disease, diagnosed between Jan 2010 and Sep 2015, were collected respectively. The characteristics of Stargardt′s disease on BL-FAF was investigated. ResultsThe lesions of Stargardt′s disease was uauslly bilateral and symmetrical. There were differences in the performance of BL-FAF in different pathological stages. At the early stage, it presented as pigment abnormality and yellow flecks of macula with mottled hyper-autofluorescence on BL-FAF. At the medium stage, it was observed as mild round or oval-like atrophy area with yellow spots around, while as hypo-autofluorescent center circled with mottled hyper-autofluorescence on BL-FAF. While at the late stage, there was round or oval atrophy area with choroidal vessels in the center and abundant yellow flecks around, so it manifested as round or oval hypo-autofluorescent area with or without hyper-autofluorescent spots around. ConclusionWith specific features at dfifferent degree of lesions, BL-FAF can reflect the sereverity of Stargardt′s disease , which will be helfpful to assessment of the prognosis of the disease.

[Key words]macular degeneration； fluorescein angiography; diagnosis