糖預處理聯合胰島素強化治療對減輕術后胰島素抵抗的價值

朱宣進　黃勇　王百林

[摘要]目的 研究糖預處理聯合胰島素強化治療對減輕開腹手術術后胰島素抵抗的價值。方法 選擇160例在普外科擇期行開腹大手術的患者，隨機分為空白對照組、糖預處理組、強化治療組及聯合治療組，每組各40例，其中空白組及強化治療術前禁飲食方法按國內外科學常規進行；糖預處理組及聯合治療組采用術前12h禁食，術前3h口服50%GS 100mL；強化治療組及聯合治療組術后采用Leuven強化治療方案治療。手術當日清晨空腹、術后當天、及術后第1、3、7天空腹采取靜脈血標本，監測空腹血糖（FBG），空腹胰島素定量（FINS），穩態模式評估法（HOMA-2）計算胰島素抵抗指數，記錄術后腸鳴音恢復及首次肛門排氣時間，記錄并發癥。結果 聯合治療組與其他三組比較，術后當天、術后第1天、術后第3天的胰島素抵抗指數明顯低于其他三組，差異有統計學意義（P<0.05）。聯合治療組與其他三組比較，肛門排氣時間提前，并發癥發生率降低，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 聯合術前糖預處理及術后的胰島素強化治療處理圍手術期患者，較單獨應用單一方法更能收到減輕圍手術期胰島素抵抗的目的，且對加快術后排氣及減少術后并發癥有一定療效。

[關鍵詞]糖預處理；胰島素強化治療；聯合治療；胰島素抵抗指數；并發癥

[中圖分類號]R656；R587 [文獻標識碼]A [文章編號]2095-0616（2016）02-22-05

加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAs）仍是目前臨床外科研究的重點及熱點之一。是指采用一系列有循證醫學證據的圍手術期處理措施，以減少手術患者的生理及心理的創傷應激，達到快速康復的目的，ERAS目前已廣泛應用于臨床，特別是在結直腸手術領域，使患者的住院時間顯著縮短，住院費用減少，治療效果提高。圍手術期應激所致的代謝改變在患者術后康復進程中起到至關重要的作用。而加速康復外科采用的一系列的措施的主要目的就在于減少圍術期應激，減輕代謝紊亂。降低胰島素抵抗（insulin resistance，IR）就是重要環節之一。本研究主要是針對目前研究表明術后胰島素抵抗能導致一系列并發癥，并一定程度上影響術后生存率，且各種預防治療措施的療效尚欠明確這一研究現狀。利用HOMA-2穩態模式計算術后胰島素抵抗指數作為主要觀察指標，從而最終達到明確術前糖預處理與術后胰島素強化治療（intensive insulin therapy，IIT）的聯合治療方式是否能更明顯有效的改善術后胰島素抵抗引起的“外科高血糖”狀態，加速康復，減少術后并發癥的研究目標。

1.資料與方法

1.1一般資料

選取2013年3月～2015年5月擇期在我院普通外科行開放性腹部大手術患者160例作為研究對象。術前診斷明確，確定需擇期行開腹手術者。術前無原發性糖尿病等代謝性疾病，無心、肺、腎功能障礙，無嚴重貧血、電解質紊亂及血容量異常。納入前，均取得知情同意書簽名。符合以下情況者不能入組：肥胖[體重指數（BMI）>30kg/m2]或嚴重營養不良（BMI<15kg/m2）；入院時明確已有糖尿病病史者；合并重要臟器功能障礙，術后擬入重癥監護室者；測定日前2周內持續營養支持治療或大量輸注血制品者；腫瘤手術患者探查后確定腫瘤不能切除者；患者不能配合及完成既定治療方案者；其他原因造成標本脫漏者。本研究中患者年齡36～85歲，平均（63.5±13.3）歲，男86例，女74例，體重41～83kg，ASA I～Ⅲ級，按隨機數字表將160例患者隨機分為空白對照組、糖預處理組、強化治療組及聯合治療組，每組各40例。

四組一般情況經完全隨機設計資料方差分析及x2檢驗，四組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、Ps評分比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2方法

空白對照組組及胰島素強化治療組術前禁飲食方案采用術前12h禁食，6h禁飲的國內外科學常規進行。糖預處理組及聯合治療組采用新的禁食方案，即術前12h禁食，2-3h前允許進食清流質（術前3h口服50%GS 100mL）。

空白治療組及糖預處理組術后只有當血糖水平超過11.1mmol/L時，加用持續泵注短效胰島素2IU/h控制血糖于10.0～11.1mmol/L。強化治療組及聯合治療組術后處理方案：（1）采用Leuven胰島素強化治療方案，微量泵50IU（胰島素）+50mL（生理鹽水）連續輸注嚴格控制血糖44～6.1mmol/L。（2）血糖監測：患者術后初期時每小時1次，如連續3次后血糖均控制在4.4～6.1mmol/L水平，則改為4h監測1次。48h后常規給予腸外營養治療。初期每小時2次，如連續3次后血糖均控制在4.4～6.1mmol/L水平，則改為4h監測1次。

入組患者需統一采用靜脈復合（丙泊酚-芬太尼麻醉）氣管插管全身麻醉（GA）+靜脈自控鎮痛（PCZA）。同科醫師按規范完成手術。所有入組病例手術前空腹血糖均在正常范圍，空腹血糖FBG及空腹胰島素定量（FNS）靜脈血標本在術前清晨、手術結束2h后及術后第1、3、7d清晨取得，立即送往實驗室。葡萄糖用葡萄糖氧化酶終點法檢測，胰島素采用羅氏公司電化學發光免疫分析儀檢測。術前術后按POSSUM評分評定患者的生理學評分（physiology scores，Ps）及手術侵襲度評分（operative severity score，OSS）。觀察記錄患者術后腸鳴音恢復時間、首次肛門排氣時間，及不良反應和并發癥。

采用穩態模式評估法（HOMA-2）軟件，賦值計算手術前1d和術后當天及手術后第1、3、7天的IR指數。

1.3統計學方法

對收集到的資料數據進行處理均采用SPSSl3.0軟件，以（x±s）表示正態分布的計量資料，四組間比較采用方差分析。計數資料比較采用x2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1四組POSSUM中PS生理評分比較

四組POSSUM中PS生理評分的比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2四組間手術情況比較

OSS手術侵襲度評分、手術時間、術中失血量、手術切口長度等比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3四組胰島素抵抗指數各時間點比較

術后，空白對照組、糖預處理組、強化組及聯合治療組各時間點與各組術前胰島素抵抗指數比較，差異有統計學意義（P<0.05）；再行SNK檢驗，當聯合治療組胰島素抵抗指數與其他三組同時間點比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4四組腸鳴音恢復時間得分、肛門排氣時間及術后并發癥比較

四組腸鳴音恢復時間，肛門排氣時間行方差分析差異有統計學意義（P<0.05），再行SNK檢驗，當聯合治療組與其他三組同時間點比較差異均有統計學意義（P<0.05）。術后并發癥有行x2檢驗，聯合治療組發生率5%明顯低于其他三組（P<0.05）。見表4。

3.討論

在我們前期的一些研究中，我們已經初步得出，在腹部開放性大手術中，發生術后并發癥的主要危險因素之一即為胰島素抵抗指數波動幅度較大。手術侵襲度大及手術中出血量多是導致胰島素抵抗指數波動較大的主要影響因素之一。我們也比較了在腹腔鏡結直腸癌手術中，胰島素抵抗與手術創傷程度呈正相關，創傷越大，胰島素抵抗越大，術中失血量、手術侵襲度是發生胰島素抵抗的高危因素，腹腔鏡結直腸癌手術與開腹手術相比較能效降低患者術后高血糖及改善胰島素抵抗狀態。在此基礎上，我們綜合比較目前研究較多的術前術后處理方式，以期能夠組合成，能有效降低術后胰島素抵抗的圍手術期處理方法。目前國內已經有多家大醫院開始嘗試建設快速康復病房，可見加速康復外科仍是目前研究的重點之一。所謂加速康復病房其實質就是采用一系列序貫處理方案，形成加速康復外科的圍手術期常規處理模式，達到降低患者的生理及心理的創傷應激，進而達到讓患者快速康復，盡早離院的目的。降低圍術期IR對加速康復外科至關重要。

為了術前盡量保證患者條件的均一性，術前我們除了嚴格按照剔除條件剔除不符合的入組條件的患者外，我們對四組患者的手術前的一般條件作了較為詳細的比較。四組患者的年齡，性別、體重，身高、BMI指數及生理學和手術嚴重度評分（POSSUM）中的Ps生理學評分部分等資料的比較差異均無統計學意義（P>0.05）。研究表明手術時間、術中失血量是決定術后胰島素抵抗的獨立相關因素之一。也有研究認為影響胰島素抵抗指數波動幅度的手術因素主要包括手術大小和術中出血情況。一般認為，手術創傷越大，術后IR越嚴重。目前應用于臨床的患者評分系統較多，但對術中情況有做評價的很少。自1991年POSSUM評分系統被提出以來，已經得到國內外廣泛采用，已被多項研究證明其對評估外科手術風險有著良好的穩定性及可靠性。OSS評分中包含的手術類型、手術創傷程度、失血量、手術次數、腹腔污染程度和腫瘤轉移情況等6個手術侵襲度指標，涵蓋了手術評估需要的絕大多數因素，用于橫向比較入組患者手術情況，盡量保持手術條件相對均一性，提供可良好的幫助。為術后胰島素抵抗的研究工作打下了基礎。表2中本試驗分別對四組術中情況分別進行了比較，OSS手術侵襲度評分、手術時間、切口長度、失血量四組差異均無統計學意義（P>0.05）。表明四組患者在術前一般條件，術中情況均能較好的保持均一性。

胰島素抵抗是從什么時候開始的，什么時候達到胰島素抵抗高峰，目前一般研究認為麻醉開始或術后兩小時即可開始出現胰島素抵抗狀態，24h內達到高峰，2～5d內快速恢復。如不發生手術并發癥，一般2～3周可完全恢復。本研究中，四組患者胰島素抵抗指數，與術前比較，術后當天、術后1d、術后3d均存在明顯差異。表明手術應激對患者均可造成胰島素抵抗狀態。術后第7天與術前相比差異無統計學意義，即術后7d左右多數患者胰島素抵抗趨于恢復狀態。糖預處理組，強化治療組與空白組的對比中，術后當天、術后1d、術后3d胰島素抵抗指數與空白組有明顯差異。其升高程度明顯較無干預的空白組低。表明同多數研究—樣，術前，術后積極的干預措施能有效降低胰島素抵抗。聯合治療組與其他三組比較，術后當天、術后第1天及術后第3天胰島素抵抗指數與其他三組相比明顯偏低（P<0.05）。即在手術前后的處理過程中，將術前的糖預處理與術后強化治療聯合的起來，較單一一種方式處理，能明顯改善患者胰島素抵抗狀態，術后第7d，胰島素抵抗指數與前三組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。表明多數患者不論有無積極的處理措施，都能在術后5～7d左右，恢復到術前血糖代謝水平。

隨著傳統的圍手術期處理方法和外科新技術的不斷革新進步，術后并發癥的發生率及死亡率也在不斷下降，但早前的統計研究表明，大的腹部手術后并發癥的發生率仍然高達15%-40%左右。這份數據與現在時隔較長，目前對于大的腹部手術后并發癥的發生率缺乏大規模，多中心的研究，但減少術后并發癥的發生率始終是外科研究的重中之重。在本研究中腸鳴音恢復時間得分與空白對照組比較差異有統計學意義（P<0.05），與其他兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），但術后排氣時間，與術后并發癥發生率明顯少于其他三組，差異有統計學意義（P<0.05）。值得注意的是糖預處理組與胰島素強化治療組各時間點各項數據比較差異均無統計學意義（P>0.05）。顯示這兩種處理方式在單獨處理圍手術期患者時，對血糖代謝的影響及預后，效果可能差別不大。當然由于受到病例數的限制，兩組間比較的結論存在局限性，確實結論需要更多病例及多中心的研究。

盡管在臨床中我們已經積極避免發生偶發低血糖的問題，但在強化治療組及聯合治療組中均出現的1例醫源性低血糖問題。有研究認為IIT治療患者發生醫源性低血糖事件的比例明顯高于傳統方法。對于胰島素強化治療到底的而是利大于弊，還是弊大于利。Van den Berghe早在2006的試驗中，對外科ICU大宗患者的數據進行了綜合比較分析，得出結論，胰島素強化治療還是利大于弊的，雖然較傳統治療胰島素強化治療確實更容易發生醫源性低血糖問題，但對于降低患者人群的死亡率卻有積極意義，醫源性低血糖事件所產生的風險比預先想象的要小。聯合治療和IIT治療均可能偶發低血糖問題，且聯合治療組及IIT組血糖控制范圍為4.4-6.1mmol/L，在這樣低水平控制血糖長時間，如監測力度不夠，極容易發生偶發低血糖事件。長期持續低血糖，則可對腦神經系統產生永久性損害，后果相當嚴重。目前外科臨床中除加強臨床觀察及多次復測指尖血糖外，預防方案較少，特別是對無癥狀性低血糖的發生，值得臨床醫生加強警惕。實時動態血糖監測系統的聯合監測可能是未來臨床普及的方向。

綜上所述，聯合術前糖預處理及術后的胰島素強化治療處理圍手術期患者，較單獨應用單一方法更能收到減輕圍手術期胰島素抵抗的目的，且對加快術后排氣及減少術后并發癥有一定療效。但仍需要警惕偶發低血糖問題。