三陰型乳腺癌新輔助化療的療效觀察

吳楚成　陳迪　陳淑如　馮得財　方勤　彭偉強

[摘要]目的 探討TEC方案在三陰型乳腺癌新輔助化療中的療效。方法 回顧性分析118例接受TEC方案新輔助化療的乳腺癌患者，三陰型乳腺癌患者52例，非三陰型乳腺癌患者66例，觀察兩組患者化療療效和Ki67的表達情況。結果Ki67高表達者所占比例在三陰組明顯高于非三陰組（分別為78.9%，53.0%，P=0.001），三陰組Ki67高表達者比低表達者更易獲得pCR（P=0.022）。三陰組pCR、CR、OPR、ORR、SD以及PD分別為28.8%、36.5%、51.9%、88.5%、9.6%以及1.9%，非三陰組分別為7.6%、17.3%、47.0%、62.1%、34.8%以及3%，其中兩組pCR、CR、ORR以及SD差異均有統計學意義（P<0.05）。結論 TEC方案應用于三陰型乳腺癌新輔助化療能獲得較高的pCR率，Ki67高表達在三陰型乳腺癌中更多見，且更能夠獲得pCR。

[關鍵詞]新輔助化療；TEC方案；三陰型乳腺癌；Ki67

[中圖分類號]R736.3 [文獻標識碼]B [文章編號]2095-0616（2016）02-159-04

三陰型乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類上皮生長因子受體（HER2）均陰性表達的一類乳腺癌，其預后差于其他分子分型的乳腺癌，新輔助化療能否提高三陰型乳腺癌的治療效果在臨床上越來越受重視。本研究就我科應用TEC方案對三陰型乳腺癌進行新輔助化療的療效進行報道。

1.資料與方法

1.1一般資料

本組病例選自2009年1月-2015年1月到我科就診的女性患者118例，年齡33～56歲，中位年齡46歲。所有患者均行乳腺腫塊穿刺活檢，病理確診為浸潤性癌，臨床分期Ⅱ、Ⅲ期，排除合并嚴重的內科疾病。根據ER、PR、HER2的表達情況分為兩組，三陰組為三陰型乳腺癌52例，非三陰組為非三陰型乳腺癌66例，基本臨床資料見表1。

1.2治療方法

使用美國巴德全自動活檢穿刺槍（MG1522）行乳腺腫塊穿刺活檢，可獲得22mm的組織標本，經病理確診為浸潤性癌，并通過免疫組織化學法檢測ER、PR、HER2和Ki67的表達情況，接受TEC方案新輔助化療。TEC方案：多西他賽（齊魯制藥有限公司，H20031244）75 mg/m2，第1天靜脈滴注，表柔比星[法瑪新，輝瑞制藥（無錫）有限公司，H20000496]80mg/m2，第1天靜脈滴注，環磷酰胺（山西仟源制藥有限公司，H14021788）500mg/m2，第1天靜脈滴注。21d為1個化療周期。每2個周期評價療效，有效者繼續原方案治療，無效者改用新方案，有效者6個周期后接受改良根治術或保乳術，術后標本做病理檢查。

1.3免疫組織化學染色和FISH檢測的判讀

ER和PR均定位于細胞核，以細胞核內出現棕黃色顆粒為陽性細胞，根據陽性細胞數占鏡下癌細胞總數的比例，將ER/PR分為：<1%為陰性表達，≥1%為陽性表達。Her2的判讀：0：無染色或≤10%的浸潤癌細胞呈現不完整的、微弱的細胞膜染色；1+：>10%的浸潤癌細胞呈現不完整的、微弱的細胞膜染色；2+：有兩種情況，第一種為>10%的浸潤癌細胞呈現不完整和（或）弱至中等強度的細胞膜染色，第二種為≤1%的浸潤癌細胞呈現強而完整的細胞膜染色；3+：>10%的浸潤癌細胞呈現強而完整的細胞膜染色。判讀為0或1+者定為陰性，3+定為陽性，2+者需進一步做FISH檢測，HER2/CEPl7比值<2.0且平均HER2拷貝數/細胞<2.0時為HER2陰性；HER2/CEPl7比值≥2.0時，為HER2陽性；HER2/CEPl7比值<2.0，但平均HER2拷貝數/細胞≥6.0時也為HER2陽性。Ki67陽性細胞為細胞核呈棕黃色，計算任意5個高倍鏡下200個乳腺癌細胞，陽性細胞所占的百分比為增殖指數，即為Ki67的陽性率。Ki67陽性率<14%為低表達，≥14%為高表達。

1.4療效評價

以新輔助化療前后乳腺彩超檢查或鉬靶檢查結果為依據，根據實體瘤的療效評價標準進行療效評價。完全緩解（complete response，CR）：目標病灶完全消失，任何病理性淋巴結（無論是否為目標病灶）的短軸值必須<10mm；部分緩解（partialresponse，PR）：目標病灶最長徑總和縮小30%以上；疾病穩定（stable disease，SD）：目標病灶達不到部分緩解及疾病進展標準；疾病進展（progressive disease，PD）：目標病灶最長徑總和增大20%以上，或其絕對值增加5ram以上，或出現新病灶。客觀緩解率（Objective remission rate，ORR）=CR+PR。CR又分出病理完全緩解（pathological completeresponse，pCR），指手術標本連續切片，原發腫瘤及區域淋巴結無浸潤癌細胞，但可以有原位癌殘留。

1.5統計學方法

應用SPSS15.0統計學軟件進行分析，兩組率的比較采用x2檢驗或Fisher精確檢驗法，P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

Ki67高表達者所占比例在三陰組明顯高于非三陰組（分別為78.9%，53.0%，P=0.001），三陰組Ki67高表達者比低表達者更易獲得pCR（P=0.022）。三陰組pCR、CR、OPR、ORR、SD以及PD分別為28.8%、36.5%、51.9%、88.5%、9.6%以及1.9%，非三陰組分別為7.6%、17.3%、47%、62.1%、34.8%以及3.0%，其中兩組pCR、CR、ORR以及SD差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3.討論

在乳腺癌的治療中，相同的病理類型、相同的術后病理分期的患者接受相同的治療方案可能出現明顯不同的療效。這是由腫瘤的異質性決定的。基因的差異是腫瘤異質性的物質基礎。早在2000年Perou等就率先提出乳腺癌的分子分型，他們以基因表達譜和基因芯片為基礎提出的乳腺癌基因分型把乳腺癌分為5種不同的亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型、Basal-like型和Normal-like型，各型乳腺癌患者有不同的預后。但是到目前為止，乳腺癌的分子分型仍存在不同的研究模式，尚無統一的標準，并且由于檢查費用昂貴、技術難度大等原因，此分型方法難以推廣應用。臨床上常用免疫組織化學指標（ER、PR、HER-2、Ki67）將乳腺癌分為4種不同的近似分子亞型，其中三陰型乳腺癌和Basal-like型乳腺癌有一定的重疊性，其中約80%為Basal-like型乳腺癌。三陰型乳腺癌，占乳腺癌總數約15%-20%，這類乳腺癌的癌細胞增殖活性高，常伴有BRCA1和P53突變，常表達EGFR，與非三陰型乳腺癌相比，惡性程度高，侵襲性強，易轉移，預后較差。由于無法從內分泌治療和抗HER-2靶向治療中獲益，化療對于三陰型乳腺癌顯得更為重要，如何通過新輔助化療提高三陰型乳腺癌的療效成為臨床上研究的熱點。

新輔助化療是在手術、放療等局部治療前，先給以全身化療，是治療局部晚期乳腺癌的一種重要手段。NSABP B-18臨床研究已證實術前新輔助化療療效至少與術后輔助化療一致。新輔助化療能消滅和抑制微小轉移灶，減少遠處播散的機會，提高無病生存率；降低乳腺癌分期、減少手術范圍、使部分晚期不能手術的患者獲得手術的可能；縮小腫瘤，增加保乳手術的機會；早期應用減少耐藥細胞出現；是體內的藥敏試驗，依據療效選擇有效的治療方案，使化療成為真正意義上的個體化治療，同時新輔助化療也是一個很好的療效預測模型。Liedtke等對1118例接受新輔助化療的乳腺癌患者的療效分析發現，三陰型乳腺癌比非三陰型乳腺癌有更高的pCR率（分別為22%、11%，P=0.034），但3年無進展生存率和3年總生存率明顯差于非三陰型乳腺癌（P<0.0001）。新輔助化療后達pCR者的總生存率在兩組間無明顯差別（P=0.24），而新輔助化療后仍有腫瘤殘留者生存率，三陰型乳腺癌明顯差于非三陰型乳腺癌（P<0.0001）。Jebbink等認為三陰型乳腺癌新輔助化療后達到pCR，可以作為預后的預測因子，達到pCR者能夠獲得較高的無復發生存率。不少研究嘗試應用不同的化療藥物來提高新輔助化療的療效。Alba等報告了一項多中心隨機臨床試驗結果，94例可手術三陰型乳腺癌患者隨機分為2組，EC-D組46例（用表阿霉素、環磷酰胺序貫多西他賽治療）和EC-DCb組48例（用表阿霉素、環磷酰胺序貫多西他賽、卡鉑治療），結果顯示兩組pCR率分別為35%和30%，差異無統計學意義（P=0.61），故認為三陰型乳腺癌接受蒽環類聯合紫杉類方案新輔助化療后再加卡鉑并不能繼續獲益。本研究應用蒽環類聯合紫杉類方案，結果顯示三陰組pCR率達28.8%，明顯高于非三陰組的7.6%（P=0.002），我們認為蒽環類聯合紫杉類能夠獲得較高的pCR率，值得在臨床推廣應用。

核增殖抗原（Ki67）是一種存在于增殖細胞中的核抗原，與細胞周期密切相關，G1后期表達，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失，GO期無表達，是評估腫瘤細胞增殖活性的重要標記物之一。Ki67的表達水平與乳腺癌的分期、淋巴結轉移和預后相關。Yoshioka等的研究認為，Ki67可作為在乳腺癌新輔助化療敏感性的判斷指標，Ki67高表達者對化療更敏感，新輔助化療后Ki67表達水平的降低比腫瘤的縮小更能反映腫瘤對化療的敏感程度。Sueta等對121例新輔助化療的乳腺癌患者進行研究發現Ki67是預測pCR的獨立預測因子，Ki67高表達者更容易獲得pCR。Kashiwagi等報告一組190例三陰型乳腺癌的患者，Ki67陽性表達者109例，占57.4%（109/190），總生存率明顯差于Ki67陰性者（P=0.0181），其中138例患者接受新輔助化療后Ki67陽性表達者51例，占36.9%（51/138），總生存率明顯差于新輔助化療后Ki67陰性者（P=0.001），他們認為Ki67可以用于預測總生存率。本研究結果顯示三陰組Ki67高表達占78.9%，明顯高于非三陰組的53.0%（P=0.001），說明三陰組癌細胞增殖活性較高。兩組共有Ki67高表達者76例，19例達pCR，占25%，Ki67低表達者42例，僅1例達pCR，占2.4%，Ki67高表達者獲得pCR率較高（P=0.004）。三陰組Ki67高表達者41例，達pCR者15例（36.5%），非三陰組Ki67高表達者35例，達pCR者4例（11.4%），兩組差異有統計學意義（P=0.016）。結果提示三陰型乳腺癌Ki67高表達者更容易獲得pCR。

綜上所述，三陰型乳腺癌惡性度高、易于復發轉移，預后差于非三陰型乳腺癌，蒽環類聯合紫杉類藥物應用于三陰型乳腺癌的新輔助化療能夠獲得較高pCR，尤其是Ki67高表達者。新輔助化療能夠為三陰型乳腺癌患者的個體化治療提供依據，有利于采用更合理的治療方案，進一步提高乳腺癌患者的生存率。