紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧治療晚期胃癌臨床觀察

張晶+李萍+張永

[摘要]目的探討紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧治療晚期胃癌的療效和安全性。方法選擇本院收治的70例晚期胃癌患者作為研究對象，應用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧方案進行化療，完成2個周期后進行療效和不良反應評價，觀察本組患者的近期療效和不良反應。結果70例患者均可以評價療效，CR10例（14.3%），PR 21例（30.0%），SD 29例（41.4%），PD6例（8.6%），ORR44.3%，DCR85.7%。骨髓抑制是最常見的毒副反應，Ⅰ～Ⅲ度白細胞減少的總發(fā)生率為23%，其次胃腸道反應總發(fā)生率為16%，其余不良反應均較輕，全組無病例因不良反應終止治療，治療相關性死亡者。結論紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧治療晚期胃癌療效確切，不良反應較輕均可以耐受，值得進一步研究應用。

[關鍵詞]紫杉醇脂質(zhì)體；奧沙利鉑；替吉奧；晚期胃癌

胃癌是危害人類健康的惡性腫瘤之一，其早期臨床癥狀常不明顯，多在晚期時被確診，常伴有局部淋巴結轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，使治療更為困難…。藥物化療能顯著改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，延長患者的中位生存時間達7.5～12個月。近年來一些新藥如紫杉醇、伊立替康、和替吉奧等藥物的聯(lián)合應用常用于治療晚期胃癌，并取得良好效果。而目前晚期胃癌的化療尚無標準化的化療方案，對于晚期胃癌的化療仍在探索之中，本研究進一步探討和驗證紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧治療晚期胃癌的療效和安全性，為探索耐受性好、療效高的治療方案提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2014年12月本院收治的晚期胃癌患者70例作為研究對象。所有患者均經(jīng)病理組織學和細胞學檢查確診為晚期胃癌，其中男38例，女32例，年齡29～76歲，平均（41.6±9.3）歲。病理類型；低分化腺癌23例，中分化腺癌20例，黏液腺癌16例，管狀乳頭狀腺癌11例。其中肝轉(zhuǎn)移9例，腹腔轉(zhuǎn)移5例，淋巴結轉(zhuǎn)移3例，卵巢轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移6例，胰腺轉(zhuǎn)移2例，其中具有兩個部位以上轉(zhuǎn)移者25例。初治者39例，復治者31例。卡氏評分（Karnofsky，KPS）>60分。

1.2處理方法

1.2.1化療方案紫杉醇脂質(zhì)體（力樸素，南京康海藥業(yè)有限公司）135mg/m2，溶于5%葡萄糖注射液500mL，靜脈滴注，d1和d8給藥。奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）135mg/㎡，溶于5%葡萄糖注射液500mL，靜脈滴注，d1給藥。吉奧膠囊80mg/㎡，餐后口服，每日2次。3周為1個治療周期，均給予2個治療周期后進行療效評價，化療期間定期復查血常規(guī)、肝腎功能。

1.2.2輔助對癥治療所有患者化療前常規(guī)給予地塞米松（5mg，靜脈注射），西咪替丁（300mg，靜脈滴注）進行預處理，預防嘔吐反應，同時應用還原型谷胱甘肽進行保肝治療。并給予維生素B₁和維生素B₆口服預防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。若治療中有出現(xiàn)骨髓抑制，可給予重組人粒細胞集落刺激因子或白介素-11等輔助治療。

1.3評價標準

全部患者均于治療前和2個周期治療后經(jīng)胃鏡、胸片、CT和MRI等方法檢查，評價腫瘤療效。近期療效評定標準按RECIST實體瘤客觀療效評價標準進行，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。客觀緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

2結果

2.1臨床療效

本組70例患者共接受256個周期的化療，最少2個周期，最長6個周期，平均3.8個周期。36例患者全部可評價療效，本組70例患者中CRI0例（143%），PR 21例（30.0%），SD 29例（41.4%），PD6例（8.6%），客觀緩解率44.3%，疾病控制率85.7%。各病理類型胃癌的近期療效如表1所示。

2.2不良反應

本組患者化療過程中發(fā)生的不良反應主要表現(xiàn)在白細胞減少、胃腸道反應、血小板下降等，如表2所示。其中有9例患者因化療不良反應不耐受延遲治療時間，平均延遲時間為5d，其中5例患者據(jù)具體情況減少藥物劑量。全部不良反應中骨髓抑制現(xiàn)象最常見，白細胞減少的總發(fā)生率為23%，主要為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度。胃腸道反應如惡心、嘔吐的總發(fā)生率為16%，其發(fā)生率位居全部不良反應的第二位。本研究中未發(fā)生可逆性周圍神經(jīng)毒性事件。本組患者中發(fā)生肝功能異常現(xiàn)象均表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，全組無病例因不良反應終止治療，治療相關性死亡者。

3討論

晚期胃癌是消化道腫瘤中對化療比較敏感的一種，目前臨床出現(xiàn)的新藥，如紫杉類、奧沙利鉑、卡培他濱等，據(jù)研究顯示單藥治療胃癌的有效率達20%，以上新藥的聯(lián)合用藥方案則能進一步提高晚期胃癌的治療效果。

紫杉醇脂質(zhì)體是指應用一種新型藥物載體——脂質(zhì)體磷脂雙分子層如卵磷脂等將難溶于水的紫杉醇包裹起來，一方面能夠提高紫杉醇藥物的水溶性，另一方面可以避免使用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇等刺激性成分，顯著降低了傳統(tǒng)紫杉醇注射液給機體產(chǎn)生的變態(tài)反應。脂質(zhì)體類制劑在腫瘤治療中具有良好的被動靶向作用，對于腫瘤的治療，既能提高療效，又能降低化療藥物對正常組織的毒性損傷。

奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥物，與順鉑相比，在體內(nèi)具有更快的DNA結合的速度。奧沙利鉑細胞毒作用更強，抗癌活性高，對于多種腫瘤包括對順鉑耐藥的腫瘤都有較強的抑制作用。Montagnani等研究顯示，奧沙利鉑具有比順鉑更高的胃癌緩解率，其骨髓抑制和胃腸道反應不良反應較輕，對癥治療后均能恢復，不影響繼續(xù)化療，患者更容易耐受。既往研究顯示奧沙利鉑在治療胃癌中的療效確切，其骨髓抑制和胃腸道反應較輕，在本研究中骨髓抑制現(xiàn)象如白細胞減少的總發(fā)生率為23%，胃腸道反應如惡心、嘔吐的總發(fā)生率為16%。

替吉奧是一種新型的5一氟尿嘧啶口服衍生物，具有口服吸收迅速，抗腫瘤作用強，消化道毒性低等特點。在晚期胃癌的治療中具有較佳的應用前景。替吉奧由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以摩爾比為1；0.4；1構成。替加氟與5-氟尿嘧啶具有同樣的作用，通過干擾阻斷體內(nèi)DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成達到抗癌療效。在二氫嘧啶脫氫酶作用下，替加氟釋放出來5-氟尿嘧啶的分解代謝物，吉美嘧啶能夠抑制該分解代謝物，從而有助于長時間維持5-氟尿嘧啶的血液有效濃度。奧替拉西鉀經(jīng)口服給藥后，在胃腸組織中有較高的分布濃度，能夠阻斷5-氟尿嘧啶的磷酸化，影響其在胃腸道的分布，降低5-氟尿嘧啶的對機體的毒副反應。

本組應用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧組成的化療方案進行治療晚期胃癌，結果顯示CRl0例（14.3%），PR 21例（30.0%），SD 29例（41.4%），PD6例（8.6%），客觀緩解率44.3%，疾病控制率85.7%。本研究在應用紫杉醇脂質(zhì)體時，于給藥前30min給予靜脈注射地塞米松5mg，用藥劑量較小，減少了應用大劑量激素引發(fā)的不良反應，如高血壓、骨質(zhì)疏松、肌無力、血糖升高等。本組患者在應用聯(lián)合用藥化療方案過程中，發(fā)生的不良反應主要以骨髓抑制和消化道反應為主，經(jīng)臨床干預后可恢復，其中主要的不良反應有白細胞減少23%，惡心嘔吐16%，血小板下降10%，血紅蛋白減少9%，口腔黏膜炎8%，轉(zhuǎn)氨酶升高5%，患者耐受性良好。

本研究實驗表明，替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑及多西紫杉醇治療晚期胃癌不良反應輕，安全性高，其遠期療效尚待加大樣本做進一步研究。