抗NMDA受體腦炎6例及文獻復習

趙超++張卓++段鳳菊++嚴琪++周瓊++白苗

[摘要] 本文主要探討抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎患者臨床表現、磁共振、腦脊液特點、治療及預后，以提高對該病的認識。本文回顧性分析6例抗NMDA受體腦炎患者的相關臨床資料，并復習相關文獻。6例患者中，男3例，女3例，年齡15～61歲，所有患者血清及腦脊液抗NMDA受體抗體為陽性，1例患者腦脊液抗NMDA受體抗體及抗GABA受體抗體均為陽性；3例患者以癲癇發作為首發癥狀，3例以精神行為異常為首發癥狀；5例患者伴有不自主運動癥狀；頭顱MRI：1例雙側丘腦DWI高信號；1例左側顳葉T2、FLAIR高信號；其余4例正常；腦脊液化驗結果與病毒性腦炎腦脊液特點相似；2例女性患者伴有畸胎瘤，1例患者伴有小細胞肺癌，經過免疫藥物治療后，癥狀均有不同程度恢復。抗NMDA受體腦炎以精神異常、癲癇發作為首發癥狀多見，抗NMDA受體腦炎患者可合并有抗GABA受體抗體陽性；部分患者核磁共振及腦脊液化驗結果缺乏特異性。伴有腫瘤的患者，腫瘤切除及應用一線免疫抑制劑治療，可顯著改善預后。

[關鍵詞] 抗N-甲基-天門冬氨酸受體腦炎；臨床表現；核磁共振；腦脊液；治療

[中圖分類號] R651.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（b）-0175-04

A report of 6 cases with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis and literature review

ZHAO Chao ZHANG Zhuo DUAN Fengju YAN Qi ZHOU Qiong BAI Miao MIAO Jianting LI Zhuyi

Department of Neurology， Tangdu Hospital， the Fourth Military Medical University， Shaanxi Province， Xi'an 710038， China

[Abstract] To improve the recognition of anti-N-methyl-D-aspartate （NMDA） receptor encephalitis， this paper analyzes the clinical presentation， magnetic resonance imaging （MRI）， cerebrospinal fluid （CSF）， treatment and prognosis. This paper analyzes the clinical data of 6 cases with anti-NMDA receptor encephalitis and reviews relevant literatures. Among 6 patients， 3 cases were male， 3 cases were female. The range of age was 15-61 years old. CSF and serum anti-NMDA receptor antibodies were positive in all patients. Anti-NMDA receptor antibodies and anti-GABA receptor antibodies were both positive in one patient. The epileptic attack as first symptom was observed in 3 patients. The mental and behavior disorder as first symptom was observed in 3 patients. 5 patients showed abnormal movements. The cranial MRI showed that DWI high signal intensity in bilateral thalamic regions in one patient. In another patient， the MRI showed T2/FLAIR high signal intensity in left temporal region， anti-NMDAR encephalitis of the left 4 patients showed no changes in the MRI. The CSF findings were in most respects similar to viral encephalitis： 2 cases had teratoma， one case had small cell lung carcinoma， and the symptoms were recovered inordinately after treatment of immunoagents. The first symptom of anti-NMDAR encephalitis was often psychiatric or seizures. Anti-NMDA receptor encephalitis patients could be combined with anti-GABA receptor antibody. The CSF and MRI findings in some patients were not specific. Patients associated with ovarian tumors underwent tumor excision and immunotherapy had remarkable efficacy.

[Key words] Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis； Clinical symptoms； Magnetic resonance imaging； Cerebrospinal fluid； Treatment

抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎[1]屬于自身免疫性腦炎，于2007年首次由Dalman報道，主要臨床表現為癲癇發作、精神行為異常、不自主運動等，容易誤診為病毒性腦炎和精神障礙疾病。本文對6例抗NMDA受體腦炎患者進行臨床資料分析。

1 病例資料

1.1 一般資料

收集2015年3～12月于第四軍醫大學附屬唐都醫院神經內科確診的抗NMDA受體腦炎患者6例，所有患者血清及腦脊液抗NMDA受體抗體均為陽性，1例患者合并有血清及腦脊液抗GABA B受體抗體陽性。見表1。

1.2 人口學特征

男3例，女3例，年齡15～61歲，平均30歲。見表1。

1.3 發病季節

6例患者發病時間分布于3～11月。見表1。

1.4 起病形式

所有患者均為急性起病。見表1。

1.5 前驅癥狀

前驅感染史者3例，均為低熱、頭痛，體溫波動于37.5～39.0℃；另3例無明顯誘因。見表2。

1.6 首發癥狀

以癲癇及精神行為異常為首發癥狀者各3例。見表2。

1.7 臨床表現

所有患者伴有不同程度的胡言亂語、煩躁、恐懼、幻覺等精神癥狀及癲癇發作，其中4例患者出現不自主運動癥狀，5例患者出現植物神經功能紊亂癥狀。見表2。

1.8 頭顱MRI

2例患者頭顱MRI異常：1例雙側丘腦DWI高信號，1例左側顳葉長T1、長T2信號，FLAIR高信號。其余4例正常。見表1。

1.9 腦電圖表現

1例患者腦電圖為慢波背景腦波，左側各導可見單發尖慢波發放。1例患者腦電圖呈彌漫性慢波，顳區為主，顳下頜切跡導聯可見多次段陣中至高波幅尖慢波，以左側顳區為著。其余患者腦電圖未見明顯異常。

1.10 腦脊液

1例正常，2例壓力輕度升高，2例壓力及白細胞數輕度升高，1例白細胞數及蛋白數均輕度升高。見表3。

表3 6例抗NMDA受體腦炎患者腦脊液特點

注：1 cmH2O=0.098 kPa

1.11 腫瘤

2例女性患者合并有卵巢畸胎瘤，1例老年男性患者合并有小細胞肺癌。見表1。

1.12 治療

1例激素沖擊治療，2例均激素+丙球沖擊治療，3例腫瘤患者行激素+丙球沖擊+手術切除。

1.13 預后

本組6例患者，入院時改良Rank評分總和為28分，出院6個月后進行隨訪，改良Rank評分總和降至6分，其中3例患者完全恢復正常。

2 討論

2.1 病因

NMDA受體[2]是離子型谷氨酸受體的一種，在中樞神經系統的突觸形成、突觸可塑性、興奮性毒性、記憶獲得及學習中扮演重要作用，由來源于NR家族的3個（NR1、NR2、NR3）亞單位組成的異源四聚體，而有功能作用的NMDA受體主要是由2個NR1和2個NR2的不同排列組合組成（NR1/NR1/NR2A/NR2A，NR1/NR1/NR2B/NR2B，NR1/NR1/NR2C/NR2C）[3]。NR1亞單位包含一個甘氨酸結合區，是NMDA受體的抗原識別區。目前關于NMDA受體抗原表位如何啟動自身免疫與B淋巴細胞等炎癥細胞接觸反應，進而產生抗NMDA抗體尚不清楚。在中樞神經系統，NMDA受體抗原表位是通過激活漿細胞產生抗體，而在外周系統，抗NMDA抗體與NMDA受體的細胞外抗原表位相結合，通過受損的血腦屏障進而到達中樞神經系統[4]。70%～90%的抗NMDA受體腦炎患者伴有頭痛、發熱等前驅癥狀，提示感染可能參與抗NMDA受體腦炎的自身免疫過程[5]。抗NMDA抗體與受體NR1亞單位細胞外區域氨基末端的抗原表位接觸后，導致受體加帽與交聯，受體內化增加，使得突觸表面受體密度降低，引起谷氨酸能神經傳導障礙，產生相應的臨床癥狀[6]。抗NMDA受體腦炎患者容易合并卵巢腫瘤的原因在于成熟或不成熟卵巢組織中表達NMDA受體相關抗原表位，打破了機體免疫耐受[1]。

2.2 臨床表現

抗NMDA受體腦炎發病率具體不清，30歲以下多見，女性多于男性，男女比例1∶4[5]，好發時間為4～9月，部分患者伴有畸胎瘤[7]。該病臨床表現多樣，多數患者在病程中可出現以下臨床事件[5，8]，前驅感染史：發病前可出現發熱、頭痛、咳嗽、腹瀉等感染癥狀；精神行為異常：表現為胡言亂語、躁狂、幻聽、幻視等癥狀；癲癇發作：患者可表現為全面強直陣攣發作、精神運動性發作；記憶力下降：以近事記憶下降為主；無應答期：表現為緘默不語、淡漠等；運動障礙：面舌及肢體不自主運動、舞蹈樣動作等；自主神經功能紊亂：表現為心動過速、流涎、中樞性發熱等；中樞性低通氣：需氣管插管維持呼吸。

本組患者平均年齡30歲，女3例，男3例，其中有1例患者為老年男性，伴有畸胎瘤者2例，小細胞肺癌1例。3例患者有前驅感染史，表現為發熱、頭痛不適；3例以精神行為異常首發；3例以癲癇發作為首發表現，表現為全面強直-陣攣發作；4例患者存在不自主運動癥狀：1例表現為反復伸舌，雙上肢不自主運動，1例表現為左下肢抖動，2例口角不自主運動；5例患者存在自主神經功能紊亂：2例表現為唾液分泌過多（流涎），1例表現為多汗，其余2例小便失禁。盡管多數文獻報道抗NMDA受體腦炎主要見于青年人，合并腫瘤時多見于畸胎瘤，但在我們的病例中可見1例老年患者（>60歲）發病，并伴有小細胞肺癌，而國外僅有少量文獻報道[9-10]過類似病例。因此，對于臨床主要以精神行為異常、癲癇發作、不自主運動、自主神經功能障礙為突出表現的年輕或老年患者，均需高度警惕抗NMDA受體腦炎可能，必要時行全身腫瘤篩查。

2.3 頭顱MRI

在病情進展過程中，部分抗NMDA受體腦炎患者頭顱MRI是正常的[11]，只有大約50%的患者頭顱MRI存在異常[12]，表現為T2及Flair像高信號，可累及海馬、顳葉、額葉、胼胝體等部位。對于頭顱MRI正常的患者，必要時行PET-CT檢查，病變區域可發現葡萄糖高代謝改變[13]。本組患者在臨床癥狀較重時行頭顱MRI，只有2例頭顱MRI表現異常：1例雙側丘腦DWI高信號，1例左側顳葉T1、T2、Flair高信號，其余4例正常。提示患者頭顱MRI表現與癥狀嚴重程度并不完全一致，需結合患者臨床表現及相關輔助檢查，對病情進行整體評估；同時也說明顱內病變范圍不僅可累及邊緣系統，也可累及邊緣系統以外。

2.4 腦脊液檢查

抗NMDA受體腦炎患者腦脊液化驗檢查可表現為壓力、白細胞數、蛋白輕度升高，也可正常，呈淋巴細胞反應性炎癥，體現了免疫介導的炎癥過程[1，11，14]。本組患者中，腦脊液正常1例，壓力升高2例，壓力及白細胞數均輕度升高2例，白細胞數及蛋白數均輕度升高1例。總體來看，此類患者腦脊液化驗結果缺乏特異性，因此需注意與病毒性腦炎相鑒別。有研究指出血清和腦脊液中抗NMDA受體抗體滴度越高，提示合并畸胎瘤可能性越大，預后越差[15]。由于該抗體在鞘內合成，腦脊液抗體濃度高于血清濃度，部分患者血清抗體可自行轉陰[16]。因此臨床工作中，我們需同時檢測腦脊液及血清抗NMDA受體抗體，增加診斷陽性率，避免漏診，指導臨床診斷。

2.5 腦電圖

抗NMDA受體腦炎患者腦電圖可出現彌漫性或多灶性慢波，偶可出現癲癇波[11]；大多數患者在病程中可出現不自主運動癥狀，多與癲癇發作無相關性，兩者難以區分時可行動態腦電圖鑒別[17]；大約30%的抗NMDA受體腦炎患者腦電圖可見典型“δ刷”（1～3 Hz的δ活動上疊加20～30 Hz節律性的β活動），其特異性較強但敏感性差[18]。本組患者中，2例動態腦電圖主要以彌漫性慢波背景為主，夾雜有少量尖慢波，其余腦電圖未見異常。在臨床中，常規行動態腦電圖監測，有利于抗NMDA受體腦炎的早期診斷及臨床癥狀的區分。

2.6 治療及與預后

據文獻報道，抗NMDA受體腦炎患者對免疫治療效果較好，70%～80%患者經免疫治療后可恢復[19-20]。一線藥物治療包括激素、免疫球蛋白、血漿置換，二線藥物治療包括環磷酰胺、利妥昔單抗[11-12]。一線藥物治理效果不佳時可考慮使用二線藥物治療，一定程度可縮短病程，但仍有少部分患者腦炎會再次復發。此時，長療程免疫抑制劑治療可在一定程度上減少復發風險，改善預后[21]。對于伴有腫瘤的患者，手術切除是首選治療方式[11]，早期診斷、積極的手術干預及藥物治療，可以降低致殘率及致死率[22]。另外，抗NMDA受體腦炎容易被誤診為病毒性腦炎和精神障礙疾病[23]，這些患者在病情演化過程中如果出現癲癇發作、精神行為異常的表現時，需高度警惕抗NMDA受體腦炎的可能。

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（收稿日期：2016-10-11 本文編輯：張瑜杰）