妊娠晚期促宮頸成熟方法的研究分析

楊曉燕+王雪燕

摘要：妊娠晚期引產是在自然臨產前通過藥物等手段發動產程，促使孕婦分娩。主要目的是使胎兒及早脫離不良的宮內環境，解除與緩解孕婦合并癥或并發癥。妊娠晚期引產是產科處理高危妊娠最常用的手段之一。宮頸成熟是引產成功的關鍵，本文就妊娠晚期促宮頸成熟方法的研究進展進行綜述。

關鍵詞：引產；促宮頸成熟；欣普貝生；米索前列醇

近年來，由于產科并發癥、醫療、孕婦等各方面原因，引產率逐年增高。在發達國家，引產率在過去10年幾乎翻了一番，荷蘭達到33%[1]，美國達到23%[2]。如何選擇合適的引產的方法備受臨床工作者的關注。引產是否成功主要取決于子宮頸成熟程度，因此促宮頸成熟方法的研究與探索具有重要意義。促宮頸成熟的方法包括藥物促宮頸成熟法和機械促宮頸成熟法。本文就妊娠晚期促子宮頸成熟方法進行綜述。

1 藥物促宮頸成熟法

1.1前列腺素制劑

1.1.1地諾前列酮 目前最常應用的前列腺素（PG）是PGE2，局部應用PGE2的主要作用機制：①通過刺激內源性PGE2的產生及增加宮頸細胞基質內水分與黏多糖的含量，使宮頸膠原纖維消失及分離，軟化宮頸；②影響宮頸和子宮平滑肌，使宮頸平滑肌松弛，宮頸擴張，宮體平滑肌收縮，牽拉宮頸；③促進子宮平滑肌細胞間縫隙連接的形成。

地諾前列酮是唯一被美國食品及藥物管理局（FDA）批準用于促宮頸成熟的藥物。我國使用的促宮頸成熟的PGE2是欣普貝生，是含10 mg地諾前列酮的陰道控釋栓劑，其回復裝置由一個含有地諾前列酮的編織袋和回收終止帶組成。以0.3 mg/h的速度緩慢釋放，需低溫保存，通常半衰期為1～3 min。其優點在于可以控制藥物釋放，在出現宮縮過頻時能方便取出。大量研究證實了欣普貝生在引產中促進宮頸成熟的有效性及安全性[3-4]，目前在我國應用較廣泛。適用于妊娠足月（從妊娠第38 w開始），Bishop評分≤6分，單胎頭先露，有引產指征無母嬰禁忌證。

1.1.2米索前列醇 米索前列醇為合成的前列腺素E1（PGE1）制劑，有100 ug和200 ug兩種片劑，在1987年首次應用于產科，目前其用于妊娠晚期促宮頸成熟方面尚未獲得美國FDA和中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）的認證，但2009年美國婦產科醫學會（ACOG）引產指南建議，將25 ug作為促宮頸成熟和誘導分娩的米索前列醇初始劑量，每3～6 h給藥1次，劑量不超過50 ug/d。其應用于產科范圍較廣，除妊娠晚期促宮頸成熟與欣普貝生適應癥相同外，尚可應用于特殊情況下的引產[5]：孕28 w內死胎、胎兒畸形且有子宮瘢痕的孕婦，予以（200～400）ug/（6～12）h劑量的米索前列醇引產，并不增加并發癥的發生率。需注意的是孕周≥28 w，有剖宮產手術史或子宮大手術史，使用米索前列醇增加子宮破裂風險，應避免使用。米索前列醇用于妊娠晚期未破膜而宮頸不成熟的孕婦，是一種安全有效的引產方法。優點：價格低、性質穩定、易于保存、作用時間長，尤其適合基層醫療機構應用，目前在發展中國家應用廣泛。

1.2縮宮素 縮宮素靜滴是最古老的促宮頸成熟方法，也是常用的藥物引產方法，安全性好、不良反應很少。機制：通過與子宮平滑肌細胞上的縮宮素受體結合，誘發平滑肌收縮，通過蛻膜細胞上縮宮素受體結合，刺激蛻膜釋放前列腺素使宮頸軟化，具有促宮頸成熟和引產雙重作用。其優點是可隨時調整用藥劑量，保持生理水平的有效宮縮，一旦發生異?？呻S時停藥。但在宮頸不成熟時，引產效果不好[6]。縮宮素促宮頸成熟需靜脈用藥，專人管理，定時調節劑量及滴速，且產婦不能隨意活動。引產時間長，產婦易疲勞，精神負擔加重，并隨時間推移，降低經陰道分娩的信心，剖宮產率隨之升高，故引產效果達不到人們的預期值。

1.3地西泮 地西泮具有鎮靜、催眠、抗驚厥及較強肌肉松弛作用，分娩期使用可縮短產程，減少因產力異常引起的并發癥已取得了較好的效果。地西泮具有較強的肌肉松弛作用，能選擇性松弛宮頸平滑肌纖維，能在短時間內解除宮頸痙攣，而不影響子宮肌收縮，不增加產后出血量。Jin等[7]研究發現基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）是分娩發動、宮頸成熟和擴張過程中的重要介質。地西泮具有促成纖維細胞合成和分泌MMP-9的作用，從而促進膠原纖維的降解，達到宮頸的軟化和成熟，促進分娩發動。地西泮尚可增加細胞炎性因子、前列腺素等的釋放，間接增強膠原酶活性，從而促宮頸成熟。其用法是安定10mg靜脈緩慢推注3 min以內，多數產婦很快便可入睡，可在產程啟動過程中起到促進宮頸成熟及保護產力的作用。

1.4松弛素 松弛素是一個多肽類激素，由卵巢、蛻膜和絨毛膜產生，松弛素對結締組織有重組作用。在小鼠和豬動物實驗中發現：松弛素可通過增加膠原酶的活性以及透明質酸的合成促進宮頸成熟[8]。2001年Kelly等通過對照研究，評估陰道應用人松弛素的安全性及有效性。結果發現，人松弛素對宮頸評分、產程長短及分娩方式無明顯影響。Weiss等[9]在此基礎上，第一次使用全身用藥觀察松弛素在孕晚期促宮頸成熟的效果。結果顯示孕晚期靜脈使用松弛素，孕婦及胎兒耐受性好，但沒有有效促進宮頸成熟。分析可能原因：松弛素可能存在物種差異，在人類妊娠不能有效促進宮頸成熟；也可能需要更長觀察時間或更大的治療劑量才可能促進宮頸成熟。因此，是否松弛素可以促宮頸成熟女性仍然是一個懸而未決的問題，尚待進一步研究。

此外，還有一些方法如雌激素、硫酸脫氫表雄酮、米非司酮、卡孕栓、蓖麻油、硫酸脫氫表雄酮等曾用于足月妊娠引產，但由于效果不理想或副作用大等原因，現已基本不再使用。

2 機械性促宮頸成熟法

包括Foley導尿管、雙球囊導管、昆布類植物棒、胎膜剝離、針刺療法等，需要在陰道無感染及胎膜完整時才可使用。主要機制：通過機械刺激宮頸管，將胎膜從宮頸和子宮下段剝離，刺激局部細胞因子和前列腺素釋放，這些物質作用于宮頸局部降解糖胺聚糖間的交聯，從而促進宮頸軟化、成熟，最終誘發宮縮。

優點：與前列腺素制劑相比，成本低，室溫下穩定，宮縮過頻的風險低。缺點：有潛在的感染、胎膜早破、宮頸損傷的可能。2.1 Foley導尿管 自19世紀中期Barnes等首次描述用氣囊導尿管促宮頸成熟以來，由這個方法衍變而來的多種促宮頸成熟方法得到應用，目前常用的氣囊導管是Foley導尿管。Foley導尿管無藥物不良反應，有無菌成品，簡便易得，價格低廉；可用于妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、肝腎功能不全等，尤其適用于需避免長時間宮縮的，如合并胎盤功能不良、胎兒生長受限和羊水過少、可疑胎兒窘迫和瘢痕子宮的產婦。因此嚴格掌握Foley導尿管的使用指征及操作規程，有助于基層單位開展此技術，降低剖宮產率，使孕婦受益[10]。

2.2雙球囊導管 雙球囊導管又稱宮頸擴張球囊由Foley導尿管衍生而來，是美國Cook公司生產的有機硅雙重球囊導管，長度40 cm，遠端有兩個球囊，每個球囊最大膨脹體積80 ml。與Foley導尿管相比，雙球囊引產效果更佳，雙球囊從雙向壓迫宮頸，宮頸軟化效果更好，此外不需額外固定，意外脫落幾率低。因球囊導管不導致子宮過度刺激，對瘢痕子宮引產有重要的意義，可作為瘢痕子宮促宮頸成熟的首選方法。Cheuk等[11]在中國范圍內第一次將雙球囊導管用于前次剖宮產手術史婦女促宮頸成熟，實現了剖宮產術后陰道分娩率75%，無嚴重并發癥。球囊導管具有保存方便及無藥物副作用等優點，使得它的應用前景較廣闊。

2.3昆布類植物棒 昆布類植物棒作為一種機械性的促宮頸成熟方法已有多年，合成吸濕的宮頸擴張器，作為藥物在終止妊娠時準備宮頸條件應用已有多年。研究顯示，這些滲透性擴張器可成功促宮頸成熟，且價格低廉，易于放置和取出，但與高的感染發生率有關，目前應用較少。

2.4胎膜剝離 胎膜剝離是一項簡單的促宮頸成熟的技術[12]，是將一個手指伸入宮頸內口上方繞子宮下段環形運動。與導管一樣，作用機理也是通過前列腺素從蛻膜和胎膜鄰接處釋放起作用的。胎膜剝離增加48 h內自然臨產可能，降低其他引產方法的使用。盡管一項系統綜述顯示，胎膜剝離并不增加母親和圍產兒的感染，但可能出現陰道流血，增加胎膜早破等風險，目前較少使用。

2.5針刺療法 研究發現電針刺療法能有效促進宮頸成熟，且無產科并發癥的發生[13]。薛立文等[14]通過對孕晚期大鼠宮頸成熟相關指標的實驗研究，結果顯示：優化的傳統針刺助產處方通過提高晚孕大鼠宮頸組織MMP-9、IL-8的含量，參與并介導宮頸成熟，從分子生物學層面闡明了針刺促宮頸成熟的作用機制。目前在我國針刺療法的應用較少，有待進一步研究。

3 各種促宮頸成熟方法的比較

理想的促宮頸成熟方法應類似于生理的宮頸成熟過程，既不會引起過強的子宮收縮，損害母體的健康，又不會對胎兒產生呼吸抑制，器官損傷等不良影響。引產及促宮頸成熟的方法多種多樣，但目前尚未達成共識哪一種方法是最優方案。引產方法的選擇需多因素考慮，如臨床結果（引產成功率、 24 h陰道分娩率、剖宮產率）、安全概況、節約資源及孕婦預期愿望等因素均需涉及。欣普貝生在妊娠晚期促進宮頸成熟的有效性及安全性已得到充分證實，但其價格昂貴、需要冷藏導致其較難實現廣泛應用。為探討最好的引產方法，研究者們在不斷的探索中：Chen等[15]首次大樣本的系統評價了Foley導尿管、米索前列醇與地諾前列酮在妊娠晚期促宮頸成熟中的有效性及安全性。納入研究的孕婦共計17387例，比較五種最常用的促宮頸成熟方法（Foley導尿管、陰道使用米索前列醇（MIV）、口服米索前列醇、地諾前列酮陰道栓（DIV），宮頸地諾前列酮）的優劣。研究表明，MIV是最有效的實現24 h內陰道分娩的方法，但子宮過度刺激與胎心異常不良事件的發生率最高；Foley導尿管是子宮過度刺激和胎心異常發生率最低的方法；口服米索前列醇是中轉剖宮產率最低的方法。研究者推薦胎膜未破宮頸不成熟孕婦使用Foley導尿管、口服米索前列醇促宮頸成熟。鑒于英國的生育壓力，新的引產方法需要減輕國家衛生服務的負擔，同時保持分娩過程中婦女的護理質量。T.Draycott等[16]對1397例孕婦應用MIV與DIV兩種方法的效果進行比較。結果顯示，與DIV比較，MIV可減少28.9%陰道分娩時間，增加121%的12h陰道分娩率和增加52%的24 h陰道分娩率，減少25.2%助產士管理，減少451 d住院床日。表明MIV是引產的有效方法，并能減少資源的耗費，減輕醫院負擔。但在較多國家米索前列醇并未被認可，而這些國家更多的關注到安全相關的不良事件，包括米索前列醇有關的急診剖宮產、產后出血、子宮收縮過速和胎心異常、羊水糞染、新生兒窒息、新生兒并發癥等，而這些可能導致醫療服務者面臨被訴訟的風險。Deborah 等[2]報道MIV不良事件發生率為DIV的3.9倍，在678例使用米索前列醇孕婦中有1例發生子宮破裂、1例發生胎盤早剝。Patte等[17]研究顯示：與DIV相比：MIV（100 μg）剖宮產率無顯著差異；MVI（200 μg）減少陰道分娩時間和縮宮素的使用，但有子宮過度刺激的風險增加。MIV用量200 ug與100 ug相比，過度刺激綜合征發生率增加2～3倍，發現米索前列醇不良事件的發生率隨著劑量的增加存在劑量相關性。因此對于米索前列醇應用，需進一步研究確定最佳使用方法、劑量、給藥間隔及藥代動力學影響等。

引產過程中尚有較多孕婦存在前列腺素藥物禁忌證及藥物不敏感，需要探討機械性促宮頸成熟方法。一項Foley導尿管與前列腺素制劑用于晚孕引產的Meta分析[18]，包括Foley導尿管組2631例，前列腺素制劑組2558例。結果顯示：安全性方面，Foley導尿管所致過強宮縮發生率較前列腺素制劑更小，對母胎更安全，新生兒的窒息率兩者比較差異無統計學意義。有效性方面，兩者在剖宮產率、陰道分娩率、引產至分娩時間、宮頸評分改善率及新生兒出生體質量等5個指標差異無統計學意義。說明Foley導尿管能有效促進宮頸成熟。機械性方法缺點在于有潛在的感染、胎膜早破、宮頸損傷的可能。國外研究顯示，Foley導尿管在足月妊娠孕婦引產中不增加感染風險[19]，發生子宮過度刺激的風險低，并且可用于瘢痕子宮。水囊引產符合生理產程改變，放取方便，減少因藥物反應所需的醫療干預與監管，有望門診使用，適合各級醫院，較促宮頸成熟藥物有著更為廣闊的適用前景，但需更多的臨床試驗提供依據。

引產的各種方法均為人工干預，應用不當將危害母兒健康，需根據孕婦及地區差異選擇合適的引產方法。尋找策略，以提高率陰道分娩率和減少分娩時間，實現陰道分娩是一個重要的目標，但產婦和新生兒的安全是必須保持的主要目標。引產是妊娠管理中的一大問題，應嚴格掌握引產指征、規范操作，引產過程中須加強管理、嚴密監護，動態評估孕婦及胎兒情況，降低不良妊娠結局的發生率。

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編輯/翟辰萬