大劑量米非司酮治療早期人工流產術后不全流產的臨床療效

鄧月月　　孫文超

[摘要] 目的 探討大劑量米非司酮對早期人工流產術后流產不全的臨床療效。 方法 選取2015年6月～2016年6月在我院實施早期人工流產術、術后經子宮超聲檢查（B超）證實流產不全的患者100例，隨機分為研究組和對照組，每組各50例，研究組患者給予大劑量米非司酮，對照組患者給予復方生化湯加減治療，兩組用藥療程均為1周。比較兩組患者治療前、后各項臨床療效指標。 結果 服藥3～4 d，研究組中途因質疑用法用量退出3例，1例中途轉為宮腔鏡治療，對照組1例轉再次清宮手術、1例轉宮腔鏡手術，1例轉米非司酮藥物治療，兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05）；研究組治療后血HCG下降值、宮內殘留物縮小值、臨床總有效率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者的平均月經復潮時間明顯低于對照組（P<0.05），而兩組陰道流血時間差異不顯著（P>0.05）；研究組患者治療后并發癥發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 應用大劑量米非司酮治療早期人工流產術后不全流產有較好的臨床效果，但在治療期間應密切關注患者有無不良反應，以免大劑量藥物引發中毒。

[關鍵詞] 大劑量米非司酮；人工流產術；不全流產；并發癥

[中圖分類號] R169.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）05-0048-04

高危人流是指剖宮產術后較短時間的流產，此類患者多因術后流產不全而進行一年內反復多次流產（即重復流產）。有研究顯示[1]，我國流產不全的發生率為1.23%，且此類患者常因不全流產產生多種并發癥，嚴重影響女性的生殖健康。目前針對人流術后流產不全的治療主要有藥物治療和二次清宮手術治療兩種，而二次清宮手術對人流患者的傷害較大，相對來說藥物治療更為安全[2]。目前采用的藥物治療主要是中藥制劑復方生化湯治療和西藥米非司酮治療兩種，而生化湯和小劑量米非司酮治療不全流產與短期大劑量米非司酮治療相比，起效慢，癥狀緩解作用較小，發生并發癥的可能性大[3]。本文旨在探討應用短期大劑量米非司酮治療早期人工流產術后不全流產患者的臨床療效及安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2016年6月在我院實施早期人工流產術，術后經子宮超聲檢查（B超）證實流產不全的患者100例，隨機分為研究組和對照組，每組各50例，研究組患者給予大劑量米非司酮治療；對照組患者給予復方生化湯加減治療。納入標準[4]：①入選患者患者均為妊娠早期，懷孕不足3個月。②人流術后，陰道持續出血或間斷出血>14 d；③復查子宮超聲后，提示宮腔內存在混合樣結構或稍強回聲伴有血流信號，其中殘留組織最大徑線≤25 mm；④人絨毛膜促性腺激素范圍在50～20000 U/L。排除標準[5]：陰道流血多于平時月經量、或有潛在的感染風險需行手術治療者；心、肝腎臟功能損害者；疑似宮外孕；對米非司酮藥物過敏者；不愿意接受藥物保守治療的患者。倫理原則：所有患者均簽署知情同意書，自愿參加，且本研究通過我院醫學倫理委員會審批通過。用藥前，兩組患者的一般情況，如年齡、平均孕周、既往平均流產次數、宮腔殘留組織平均大小等一般情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2治療方法

研究組患者給予大劑量米非司酮，方案如下：口服米非司酮（浙江仙居制藥股份有限公司，生產批號：20131208，國字準字：H20100135）100 mg，每日2次，連續治療1周，共1400 mg；對照組患者給予復方生化湯加減治療，方案如下：口服復方生化湯加減（藥物組成為益母草、當歸、川芎、桃仁、甘草、干姜、蒲黃、五靈脂，劑量經辨證而定，購自本醫院中藥房），水煎服，每日1劑，分2次煎服。連續治療1周。

1.3觀察指標

觀察兩組服藥期間不良反應發生情況；觀察兩組治療后1周、2周血HCG下降值、宮腔殘留物縮小值、月經復潮時間以及陰道流血時間，并綜合評價兩組患者的臨床療效；記錄兩組患者治療后并發癥發生情況，主要包括月經量減少、宮腔殘留以及盆腔感染情況。

1.4療效判定標準

觀察患者服藥后是否出現藥物過敏或中毒反應，如出現嚴重胃腸道反應、皮疹等，應立即停藥[6]。

1.4.1 臨床療效評定標準 顯效：治療后患者停止陰道流血，同時血HCG恢復至正常水平，B超結果顯示宮內無異常占位性回聲；有效：治療后，患者陰道流血量減少，血HCG水平相較于治療前有所降低但仍高于正常水平，B超結果表明宮內占位性回聲相較治療前減小，但仍有異常回聲；無效：治療后患者陰道流血量、血HCG水平以及宮內占位性回聲無顯著變化，甚至加重或惡化。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4.2 并發癥評定標準 ①經量減少：月經復潮后，經量較以往減少1/2以上甚至出現閉經即可判定為經量減少；②盆腔感染：多表現為陰道分泌物增多且色黃、下腹疼痛、伴有或不伴有體溫增高，血白細胞（WBC）、血C反應蛋白（CRP）以及血小板壓積（PCT）增加；③宮腔殘留：兩組在療程結束并撤退性出血后或療程結束15 d后仍未撤退性出血者予以復查子宮B超，如果仍有組織殘留，則判斷為宮腔殘留；所有診斷為宮腔殘留的患者均需收住入院實施宮腔鏡手術并行術后組織病理學觀察，提示為絨毛織或蛻膜[7]。

1.5統計學方法

使用SPSS 21.0對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料用例數和百分比表示，采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組服藥期間患者情況比較

服藥3～4 d，研究組中途因質疑用法用量退出3例，有1例中途轉宮腔鏡治療，對照組也有中途轉手術治療病例，1例轉再次清宮手術、1例轉宮腔鏡手術，1例轉米非司酮藥物治療，兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.154，P>0.05）。

2.2 兩組治療后療效敏感指標比較

治療1周后，研究組患者血HCG下降值、宮內殘留物縮小值均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；治療2周后，研究組和對照組血HCG下降值和宮內殘留物縮小值比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組月經復潮時間比較，差異有統計學意義（P<0.05）；而兩組陰道流血時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組患者綜合療效評價

研究組患者的臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療后并發癥發生情況比較

治療后，研究組患者出現經量減少、宮腔殘留、盆腔感染等并發癥的發生率均較同期對照組低，其中兩組發生經量減少和宮腔殘留的發生率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

流產不全作為人工流產術后常見并發癥，是術后絨毛組織以及蛻膜組織成分殘留在宮腔，若治療不及時可能會帶來更為嚴重的并發癥[8-10]。目前針對不全流產的治療手段主要有藥物治療與手術治療兩種。大量研究結果顯示，藥物治療對小塊子宮內殘留物具有較好的治愈效果，尤其是宮內殘留物直徑在25 mm以下時療效較為明顯，當宮內殘留物直徑在30 mm以上時，臨床推薦應用手術（清宮術）治療[9-12]。有研究顯示[11]，對不全流產患者采用傳統的清宮術容易造成患者術后的嚴重疼痛感，由于殘留物粘連緊密，有時反復刮宮也不能徹底清除，而且反復刮宮常容易導致患者子宮內膜變薄、子宮穿孔甚至感染、術后子宮內膜炎甚至不孕，從而給患者的身體造成不必要的傷害[13]。本文所入選的患者經超聲檢查宮內殘留物直徑均在25 mm以下，更適用于藥物治療。而常用的藥物治療中主要包括米非司酮和中草藥治療。有學者認為[14]，生化湯治療不全流產與米非司酮配伍前列腺素相比，起效慢，癥狀緩解作用較小[13-17]，但其因具有較強的子宮收縮、抗血栓、抗貧血、抗炎、鎮痛、活血化瘀（促進子宮殘留物的排出）作用，臨床上也多用于人工流產流產不全、產后宮縮疼痛、胎盤殘留等的治療[18-20]。

米非司酮作為一種新型抗孕激素，且無孕激素、雌激素以及抗雌激素活性，當其進入機體后會對處于妊娠期的孕婦產生一定的引產作用，同時起到一定的抗著床以及終止妊娠的作用。同時，有報道顯示[14]，米非司酮具有促進宮頸軟化成熟以及誘導月經來潮的作用，一般用于早孕婦女非手術性抗早孕的治療。一般來說，米非司酮作用于子宮內膜，藥理作用機制為其可以與孕酮受體競爭性結合并對子宮內膜孕酮受體的親和力明顯高于黃體酮對孕酮受體的親和力，有數據表明[15]，其親和力是黃體酮親和力的5倍左右。因此，大量的米非司酮與孕酮受體結合，孕酮維持蛻膜發育的作用受到抑制并引發蛻膜組織從胚囊附著處剝離，同時米非司酮還會進一步加速蛻膜及絨毛組織的變性與失活，促進體內前列腺素的釋放并增強子宮收縮后促進宮腔殘留物的排出。同時，有報道顯示[15]，應用大劑量米非司酮相較于小劑量，起效更快，可以更好地促進宮腔殘留物的排出，而減少并發癥。本次課題的主要目的是探討應用大劑量米非司酮相較于中藥生化湯對治療早期人工流產術后流產不全的臨床療效差異，以尋求較好的治療方案。

本研究結果顯示：服藥3～4 d，研究組中途因質疑用法用量退出3例，1例中途轉為宮腔鏡治療，對照組也有中途轉手術治療病例，1例轉再次清宮手術、1例轉宮腔鏡手術，1例轉米非司酮藥物治療，兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05）；但是，本研究所采用的米非司酮劑量較大，為大劑量激素沖擊治療，治療過程中患者若因劑量過大而產生較為嚴重的不良反應，如高熱、皮疹等應立即停藥退出實驗，不過本研究中兩組均有退出實驗的患者，且人數相當，故安全性相較可行。治療后，研究組的血HCG下降值、宮內殘留物縮小值、臨床總有效率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；說明大劑量短時間米非司酮治療可以較快降低血HCG水平、縮小宮內殘留物，改善患者的陰道流血癥狀，其綜合臨床療效更佳。而從兩組服藥后并發癥的發生情況比較結果可以看出，服用米非司酮后患者的經量減少和宮腔殘留的發生率明顯低于對照組（P<0.05），這可能與米非司酮具有的促進絨毛變性壞死作用有關，其加速了宮腔內殘留的妊娠物與子宮壁脫離，進而減小了患者的宮腔殘留物，同時通過對兩組的經量減少發生率、平均月經復潮時間比較發現，相較于中藥生化湯，米非司酮促進正常月經周期恢復的效果更為顯著。值得注意的是，本研究中，研究組患者2例出現盆腔感染，對照組患者4例出現盆腔感染，這6例患者均在陰道流血未停止時有性生活史，所以，我們在臨床處理此類患者時應充分告知患者治療期間應禁止性生活，必要時可適當使用抗生素預防或治療盆腔感染的發生。

綜上所述，應用大劑量的米非司酮治療早期人工流產術后不全流產，有良好的臨床效果，其有效減少了宮內組織的殘留，促進了月經周期的恢復，同時具有較低的并發癥發生率，值得臨床推廣使用。同時使用過程中需對其劑量及安全性進行正確分析，以減少或較為及時地處理患者所發生的藥物不良反應。

[參考文獻]

[1] 覃秀珠，宋玉瓊. 米非司酮聯合益母生化湯治療早孕人流不全療效觀察[J]. 實用中醫藥雜志，2013，29（7）：570.

[2] 吳淑敏. 米非司酮及清宮術治療人工流產不全的療效對比[J]. 世界中醫藥， 2016，（B6）：1994-1995.

[3] 諸葛聽，黃紫蓉，李斌. 保守治療人工流產術后殘留效果及相關因素探討[J]. 中國計劃生育學雜志，2012，12（11）：762-764.

[4] 劉曉暉. 不同用藥方案的米非司酮治療人工流產術后殘留的有效性及安全性[J]. 中國醫藥指南，2014，12（35）：143-144.

[5] Freeman MD，Porat N，Rojansky N，et al. Physical symptoms and emotional responses among women undergoing induced abortion protocols during the second trimester[J].International Journal of Gynaecology & Obstetrics the Official Organ of the International Federation of Gynaecology & Obstetrics，2016，135（2）：154-157.

[6] 馬亮娟. 米非司酮治療人工流產術后宮內殘留的臨床療效分析[J]. 中國醫藥指南，2015，11（26）：75-76.

[7] 梁惠虹，伍鳳群，伍世端，等. 米非司酮對人工流產術后宮腔殘留的臨床療效分析[J]. 中國醫藥科學，2013， 3（18）：98-100.

[8] Roy KK，Negi N，Subbaiah M，et al. Effectiveness of estrogen in the prevention of intrauterine adhesions after hysteroscopic septal resection：A prospective，randomized study[J]. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research，2014，40（4）：1085-1088.

[9] 白繼紅. 米非司酮不同劑量治療人工流產術后殘留的有效性及安全性比較[J]. 中國藥業，2014，5（23）：116-117.

[10] 廖革紅. 不同劑量米非司酮對妊娠流產不全60例的臨床觀察[J]. 貴陽中醫學院學報，2013，15（3）：102-104.

[11] Patil E，Edelman A. Medical Abortion：Use of Mifepristone and Misoprostol in First and Second Trimesters of Pregnancy[J]. Current Obstetrics & Gynecology Reports，2015，4（1）：69-78.

[12] Mark AG，Edelman A，Borgatta L. Second-trimester postabortion care for ruptured membranes，fetal demise，and incomplete abortion[J]. International Journal of Gynaecology & Obstetrics the Official Organ of the International Federation of Gynaecology & Obstetrics，2015，129（2）：98-103.

[13] 陳英. 瘢痕子宮人工流產術前用米非司酮及米索前列醇效果觀察[J]. 實用中醫藥雜志，2012，7（3）：207-208.

[14] 張紅英，張艷. 米索前列醇與米非司酮用于早孕人工流產軟化宮頸的臨床觀察[J]. 實用藥物與臨床，2013， 5（12）：1227-1228.

[15] 金榮蓮. 無痛人工流產術后患者口服米非司酮對降低人工流產不全發生率的作用[J]. 實用婦科內分泌電子雜志，2016，3（8）：68-69.

[16] Tamang A，Puri M，Lama K，et al. Pharmacy workers in Nepal can provide the correct information about using mifepristone and misoprostol to women seeking medication to induce abortion[J]. Reproductive Health Matters，2015，22（1）：104-115.

[17] Dabash R，Chelli H，Hajri S，et al. A double-blind randomized controlled trial of mifepristone or placebo before buccal misoprostol for abortion at 14–21 weeks of pregnancy[J]. International Journal of Gynecology & Obstetrics，2015，130（1）：40-44.

[18] 張玥紅，李莉，蔡杰. 米非司酮聯合五加生化膠囊治療人工流產不全效果評價[J]. 世界中醫藥，2016，11（7）：1227-1229.

[19] Douthwaite M，Candelas JA，Reichwein B，et al. Efficacy of early induced medical abortion with mifepristone when beginning progestin-only contraception on the same day[J].International Journal of Gynecology & Obstetrics，2016， 133（3）：329-333.

[20] 姚倩，史玉靜，孟春花. 米非司酮預防人流不全的臨床效果分析[J]. 實用中西醫結合臨床，2014，14（2）：77-78.

（收稿日期：2016-12-08）