恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療e抗原陽(yáng)性慢性乙肝臨床研究

惠銳玲

【摘要】 目的：探討恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療e抗原陽(yáng)性慢性乙肝的臨床效果及應(yīng)用價(jià)值。方法：選取2010年1月-2012年10月筆者所在醫(yī)院收治的e抗原陽(yáng)性慢性乙肝患者120例為研究對(duì)象，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為觀(guān)察組（n=60）與對(duì)照組（n=60），對(duì)照組選擇阿德福韋酯治療，觀(guān)察組選擇恩替卡韋聯(lián)合阿德福治療，比較24周后兩組血清HBV血清標(biāo)志物，e抗原陰轉(zhuǎn)率、轉(zhuǎn)換率。結(jié)果：觀(guān)察組e抗原陰轉(zhuǎn)率、轉(zhuǎn)換率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在e抗原陽(yáng)性慢性乙肝的臨床治療上，恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療可顯著提高患者轉(zhuǎn)陰率、轉(zhuǎn)換率，值得在臨床治療上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 e抗原陽(yáng)性慢性乙肝； 恩替卡韋； 調(diào)控免疫方； 臨床效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.057 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）10-0109-02

近年來(lái)，我國(guó)慢性乙肝發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)升高趨勢(shì)，在抗乙型肝炎病毒（HBV）上，阿德福的療效顯著，在慢性乙肝抗病毒治療過(guò)程中得以廣泛而良好的應(yīng)用，并且多數(shù)患者取得了理想的療效[1]。不過(guò)，治療1年后e抗原轉(zhuǎn)陰率、轉(zhuǎn)換率卻并不盡如人意。為此，筆者所在醫(yī)院采用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療e抗原炎性慢性乙肝患者，取得了較為滿(mǎn)意的臨床效果，可為e抗原炎性慢性乙肝治療提供有價(jià)值的參考、借鑒，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月-2012年10月在筆者所在醫(yī)院治療并獲得隨訪(fǎng)的HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者120例為研究對(duì)象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病醫(yī)學(xué)分會(huì)與感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定頒布的《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選病例均經(jīng)過(guò)ETV治療1年，檢查肝功能正常，HBV DNA陰性、HbeAg陽(yáng)性。按照數(shù)字表法，將兩組患者隨機(jī)分為觀(guān)察組與對(duì)照組，每組60例。對(duì)照組中男32例，女28例；年齡21～60歲，平均（38.4±10.4）歲。觀(guān)察組中男34例，女26例，年齡21～60歲，平均（37.8±8.9）歲。兩組患者年齡、性別等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），存在可比性。

1.2 方法

給予對(duì)照組阿德福韋酯（江蘇正大天晴股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：100103），10 mg/次，1次/d，口服。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，博路定，生產(chǎn)批號(hào)：20120934），0.5 mg/次，1次/d，口服[2-3]。連續(xù)服用24周。治療結(jié)束后，用時(shí)間分辨熒光免疫法檢測(cè)患者乙肝五項(xiàng)定量。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

治療為期24周，治療后檢測(cè)兩組患者乙肝標(biāo)志物，并比較兩組Hbeag陰轉(zhuǎn)、HbeAg/抗-Hbe轉(zhuǎn)換率[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HbeAg/抗-Hbe轉(zhuǎn)換率比較

觀(guān)察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HbeAg/抗-Hbe轉(zhuǎn)換率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組ALT復(fù)常率比較

治療前，觀(guān)察組ALT為（102.4±24.5）U/L，對(duì)照組為（118.4±24.5）U/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后12、24周，觀(guān)察組與對(duì)照組復(fù)常率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)率比較

連續(xù)觀(guān)察24周，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，患者耐受性較好。

3 討論

在全球范圍內(nèi)，抗乙型肝炎（HBV）病毒的防治，屬于重大難題之一，由于其復(fù)制誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫病理反應(yīng)，導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者治療過(guò)程中出現(xiàn)病情反復(fù)，也是難以治愈的主因所在[5]。由于病毒持續(xù)感染、機(jī)體免疫功能失調(diào)，導(dǎo)致乙肝發(fā)病，是乙肝發(fā)病的主因。所以，鑒于此，抗病毒治療被認(rèn)為是臨床治療乙肝最根本的方法。為了改善患者預(yù)后，首先需要清除和抑制HBV，這也是改善患者預(yù)后的基本前提。而對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者來(lái)說(shuō)，在抗病毒治療停藥評(píng)價(jià)中，HBeAg的血清轉(zhuǎn)換是重要參考指標(biāo)之一[6]。一般而言，發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者，預(yù)后良好，并且大量的研究顯示，HbeAg血清轉(zhuǎn)換發(fā)生時(shí)間越早則患者預(yù)后也就越好。

阿德福韋酯是臨床慢性乙肝治療的一線(xiàn)藥物，其耐藥率低，價(jià)格合適，并且與其他核苷藥物沒(méi)有較差耐藥，優(yōu)勢(shì)明顯，是臨床廣泛應(yīng)用的藥物。部分患者應(yīng)用阿德福韋治療后，并不能取得較為滿(mǎn)意的效果，病毒下降水平不明顯。因此，選擇科學(xué)合理的用藥治療方案是臨床研究的重點(diǎn)。恩替卡韋是新一代的抗HBV藥物，患者口服后，該藥物能夠在細(xì)胞內(nèi)的磷酸激酶作用下完成磷酸化，從而形成具有藥物活性的三磷酸恩替卡韋。三磷酸恩替卡韋能夠與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶自然底物dGTP競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合相同位點(diǎn)，抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的三種活性：HBV-DNA多聚酶的啟動(dòng)，前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成，以及HNV-DNA正鏈的合成，從而有效抑制DNA至mRNA轉(zhuǎn)錄及負(fù)鏈DNA至正鏈DNA的復(fù)制過(guò)程，最終抑制DNA鏈的延伸及冰敷復(fù)制過(guò)程。并且極低濃度的恩替卡韋可以抑制HBV的復(fù)制，同時(shí)其細(xì)胞毒性較低，對(duì)患者的安全性較高，具有較優(yōu)良的選擇性治療指數(shù)。在抗乙型肝炎的治療上，與市面上的藥物能夠抑制病毒復(fù)制活性最強(qiáng)，恩替卡韋（ETV）年平均可降低對(duì)數(shù)約為7次方，式阿德福韋酯的50倍、拉米夫定的100倍。同時(shí)，作為一種強(qiáng)效的HBV抑制藥物，其還具有較高的耐藥屏障，不過(guò)e抗原轉(zhuǎn)陰率、轉(zhuǎn)換率處于相對(duì)較低水平，低e抗原轉(zhuǎn)換率會(huì)導(dǎo)致核苷類(lèi)似藥物抗HBV治療遭遇瓶頸。本研究觀(guān)察組中通過(guò)聯(lián)合恩替韋卡與阿德福韋酯治療，充分發(fā)揮兩種藥物的作用，共同起到抗病毒的作用。

近年來(lái)，隨著對(duì)慢性乙肝抗病毒治療研究的持續(xù)深入，不管是國(guó)內(nèi)學(xué)者，還是國(guó)外學(xué)者，均對(duì)提高e抗原陽(yáng)性的慢性乙肝患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率進(jìn)行了大量卓有成效的研究。根據(jù)相關(guān)資料，在抗病毒治療過(guò)程中，在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)，宿主的免疫狀態(tài)會(huì)發(fā)生顯著而變化。經(jīng)過(guò)臨床篩查，HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換可能與程序凋亡細(xì)胞-1（PD-1）、Toll-樣受體（Toll-like receptors，TLRs）明顯相關(guān)。在當(dāng)前的治療上，聯(lián)合抗病毒治療被認(rèn)為是有可能提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的有效方法之一。雖然研究成果不一，甚至有沖突，但是聯(lián)合抗病毒治療的方向卻達(dá)成一致。劉貴章等[7]研究認(rèn)為，阿德福韋酯和恩替卡韋治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的近期效果顯示出了良好的抗病毒作用，聯(lián)合用藥取得了較為顯著的效果。在聯(lián)合用藥過(guò)程中，應(yīng)該注意患者需滿(mǎn)足下列條件：（1）聯(lián)合用藥的效率高于單獨(dú)用藥的效果，并且主要抑制HBV-DNA水平；（2）能夠減少耐藥性的發(fā)生；（3）具有較高的安全性，同時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。因此應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，適時(shí)選擇合理的用藥方案[8]。

本研究中，給予觀(guān)察組患者恩替韋卡與阿德福韋酯聯(lián)合治療，其HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HbeAg/抗-Hbe轉(zhuǎn)換率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)，治療后12、24周，觀(guān)察組與對(duì)照組復(fù)常率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯提高患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率與HbeAg/抗-Hbe轉(zhuǎn)換率，并且在保證患者治療效果的同時(shí)，不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較高的安全性和有效性。

綜上所述，在e抗原陽(yáng)性慢性乙肝治療上，恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療，能夠顯著改善病情，改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

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[7]劉貴章，李聲方，趙登蘊(yùn)，等.恩替卡韋治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者療效觀(guān)察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（14）：159-160.

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（收稿日期：2016-12-22）

①曲靖市第一人民醫(yī)院 云南 曲靖 655000