胃癌發病性別差異的相關危險因素

王雯雯+劉文斌+曹廣文

摘要：原發性胃癌是世界范圍發病率最高的惡性腫瘤之一， 男性發病率是女性的2倍左右。男性和女性胃癌發病率的比例在不同地區和種族間沒有差異， 60歲以前隨年齡的增長而上升。經典流行病學和分子流行病學研究證實， 胃癌發病的性別差異是由慢性感染、飲食、基因變異、遺傳易感性、雌激素作用和社會行為差異等多種因素協同作用的結果。對于上述危險因素的研究， 不僅有助于闡明胃癌的發生機制， 更有助于完善胃癌的防控策略， 進一步降低胃癌發生率。

關鍵詞：胃癌；性別差異；危險因素；癌癥防控

1 胃癌發病和預后的性別差異

胃癌（Gastric Cancer， GC）是全球性的高發腫瘤和主要的癌癥死亡原因， 男性人群整體的GC發病率是女性的2倍 [1]。在我國， GC是男性第2位、女性第3位的高發癌癥， 年發病率分別為477.7/10萬和201.4/10萬 [2]。我國GC的整體發病率在近10年呈下降趨勢， 在經濟發達的東南地區低于中西部地區、城市低于農村地區、漢族人群低于藏族人群 [2， 3]。但男性和女性的GC發病率比例在不同時間、地區和人群中始終保持在2：1左右。隨著年齡的增長， GC發病率的性別比例會出現顯著變化：40歲以下人群中， 男性發病率是女性的50%， 但這一年齡段的GC患者只占總體的3.2%；40歲至60歲人群中， GC發病率的男性-女性比例顯著升高， 并在60歲達到頂峰；60歲以上人群中， GC的男性和女性發病率逐步趨近， 女性較男性呈現10年-15年的延遲 [4]。不同胃癌亞型的男女發病率比例存在差別。按解剖部位區分， GC可分為賁門型和非賁門型， 其中賁門型GC的發病率在男女間沒有顯著差別， 非賁門型GC的男性發病率是女性的2倍 [5]。按病理類型區分， GC主要包括腸型腺癌、彌散性腺癌、淋巴瘤樣癌以及肉瘤。其中腸型腺癌和淋巴瘤樣癌均為男性高發 [5]。預后方面， 我國社區人群流行病學數據顯示， GC術后五年生存率為50.3%， 男女性別間不存在顯著差異 [6]。根據美國人群的GC術后隨訪數據， 女性性別是降低術后死亡風險的保護因素， 但其作用有限（風險比：hazard ratio， HR=0.94） [7]。當前的宏觀和分子流行病學研究顯示， GC發病率的性別差異是多種外源性和內源性因素協同作用的結果。

2 外源性致癌因素暴露

2.1 幽門螺旋桿菌感染

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori， Hp）是導致慢性消化性潰瘍和慢性萎縮性胃炎的主要病原體， 可以引發典型的炎癥微環境下癌癥進化發育過程。Hp慢性感染可以使非賁門部胃癌的發生風險增加5.9倍， 但對于賁門部癌癥發生的作用并不顯著 [8]。由于非賁門腺癌是GC的主要類型， 因此次Hp感染導致的GC達到75%， C14檢測、質子泵抑制劑以及Hp疫苗的推廣使用是全球近年來GC發病率呈下降趨勢的主要原因 [8]。上述Hp感染早期篩查、治療和預防的措施使得消化性潰瘍發生的男性和女性比例由4.5：1降至性別平衡， 主要的上消化道潰瘍類型從十二指腸潰瘍變為胃潰瘍， 但是GC的發病率的男女差異卻沒有因此改變 [9]。我國西部地區的橫斷面和縱向研究顯示， 從2008至2014年， 幽門螺旋桿菌的人群感染率降低， 由56.6%下降至41.1%；雖然總體感染率沒有體現出性別差異， 但是大于20歲的人群中女性重癥幽門螺旋桿菌的感染率是男性的2.87倍 [3]；而這一地區的胃癌發病率男女比例則相反， 男性是女性的2.09倍（118.2/10萬vs56.5/10萬） [2]。上述數據顯示， 單純的Hp暴露并不是導致GC男女發病率差異的主要危險因素。盡管全球Hp感染率近50%， 但Hp感染人群的GC發病率不到2%， 說明還有大量其他因素獨立于Hp感染、或者與Hp感染交互作用， 參與GC的進化發育過程 [10]。

2.2 EB病毒感染

EB病毒 （Epstein-Barr virus， EBV）是最重要的致癌性病毒之一， 與鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤等癌癥的發生密切相關。同時， EBV病毒的單克隆基因組可以在GC細胞和組織中被檢出， 而相應的癌旁組織中則呈陰性， 提示相應的GC組織是由EBV感染的腫瘤干細胞克隆型增殖發展形成。根據組織學區分， EBV導致的GC主要為淋巴瘤樣GC和腺癌。一個納入70項相關研究的匯集分析顯示， 90%的胃部淋巴瘤樣癌組織中以及35.1%的術后復發胃癌組織都檢出了EB病毒基因， 同時EB病毒在原發性男性胃癌患者中的檢出率是女性的2倍（11.1% vs 5.2%） [11] 。盡管EBV不是導致GC的主要感染性因素， 但也可以部分解釋男性高發現象。

2.3飲食因素

飲食種類和習慣是最常見也最容易控制的胃癌發生因素。其中食用腌制食物的影響最為顯著， 其中富含的硝酸鹽和亞硝酸鹽可以在體內合成亞硝基化合物， 持續性的造成胃黏膜損傷。我國農村高發地區的胃癌危險因素調查顯示， 進食腌制食物（比值比：Odds ratio， OR=25.54）對于胃癌發生的危險因素要高于Hp感染[l1]（OR=12.145） [12]。此外， 高鹽飲食會削弱胃黏膜屏障， 不良飲食習慣如飲食不規律、長期不吃早餐、暴飲暴食等會導致胃酸分泌紊亂， 都會間接增加癌癥風險。相對的， 攝入維生素C、維生素A以及水果蔬菜會起到保護作用（HR=0.5-0.6） [10]。但是， 目前尚無研究證實飲食因素對于GC男女發病率的差異又顯著作用。

2.4 吸煙和酒精暴露

煙草燃燒產生的焦油中含有尼古丁、亞硝基化合物、苯丙芘等多種致癌物， 直接刺激胃黏膜細胞， 顯著增加癌癥風險。歐洲人群的研究發現， 吸煙與癌癥發生風險間存在劑量效應關系， GC發病風險與吸煙時間成正相關 [13]。我國11個省市的流行病調查數據顯示， 全國人群吸煙率為27.3%， 男性59.3%， 女性為3.8%；尤其GC高發的45歲-55歲年齡組中， 男性的吸煙率可達65% [14]。我國多項前瞻性調查的meta分析顯示， 吸煙可以顯著增加癌癥發生風險（HR=2.01） [15]。因此可以推測， 吸煙是導致GC男女發病率差異的重要危險因素之一。同時， 吸煙會增加GC患者的死亡風險， 上海男性胃癌人群的前瞻性調查研究顯示， 與確診GC后戒煙的男性相比， 繼續吸煙的男性死亡風險更高（HR=1.63） [16]。

我國居民總體的飲酒率超過20%， 其中男性比例偏高 [17]。國際病例-對照研究的meta分析顯示， 飲酒可以升高胃癌發生的風險（OR=1.39） [18]；我國類似的研究也得到了一致的結果（OR=1.83） [15]。歐洲的前瞻性隊列研究證明， 重度酒精攝入（>60g/天）的GC發生風險是輕度飲酒者（0.1-4.9g/天）的1.65倍；按酒精飲料類別分組分析時， 啤酒的攝入會顯著增加GC風險（>30g/天， HR=1.75）而白酒和紅酒則無顯著相關性， 這可能與啤酒中含有亞硝酸鹽有關 [19]。

3遺傳因素

消化道腫瘤家族史是GC發生的重要危險因素， 這一方面是由于家庭成員的飲食和生活習慣存在相似性， 使得相關外源性危險因素的暴露體現出家族聚集性的特征；另一方面則顯示出先天遺傳傾向性的作用。單核苷酸多態性（Single Nucleotide Polymorphism， SNP）是指基因組特定位點的單個核苷酸種類在人群中存在正常差異， 是最為常見的人類可遺傳多態性。全基因組關聯性研究發現了大量與GC發生具有顯著相關性的SNP位點， 一定程度上為GC發生風險的性別差異性找到了先天性的遺傳因素。比如前列腺干細胞抗原編碼基因rs2294008位點的T基因型可以增加幽門螺旋桿菌感染和胃癌的發生風險 [20]；甾固醇類激素合成分子CYP19A1上有3處SNP位點（rs1004982、rs16964228、 和rs1902580 ）的低頻基因型均可以增加GC發生的風險（OR值分別為1.22、1.31和3.03） [21]。除了男性特異性表達或高表達的基因， 共性基因的SNP作用也有性別差異性。DNA甲基轉移酶3A（DNA-methyltransferase-3A， DNMT-3A）在胚胎發育和癌癥進化中起重要作用， 攜帶DNMT-3A rs36012910位點AG+GG基因型中國男性發生GC的風險是AA基因型的2.36倍， 但這一SNP位點對女性沒有影響 [22]。

此外， 隨著基因組研究的深入， 癌癥進化發育過程中男性和女性的后天遺傳改變差異性也被逐步揭示出來。一項基因組和表觀遺傳修飾聯合研究發現GC按分子水平特征和可以分為4類亞型， 包括EB病毒陽性型、微衛星不穩定性（microsatellite instability， MSI）型、基因組穩定型和染色體不穩定型。其中EB病毒陽性型為男性好發， 展現出高甲基化修飾現象， 其甲基化水平高于目前已知的所有癌癥種類， 并伴有CDKN2A基因封閉、PIK3CA突變和免疫細胞通路紊亂等特點。同時， MSI型為女性高發， 也有較高的甲基化水平， 但修飾位點與EB陽性型有顯著差別， 伴有MLH1基因封閉和有絲分裂信號通路紊亂的特點 [23]。

4雌激素作用

目前流行病學研究已經基本證明， 雌激素對于GC的發生具有保護作用。首先體現在絕經期的延遲會降低女性胃癌發生風險。英國的“百萬女性”研究項目構建了131萬女性的前瞻性隊列， 發現絕經后女性發生GC的風險是絕經前女性的1.59倍， 已絕經女性中， 絕經時間每提早5年， GC發生風險會增加1.18倍 [24]。其他前瞻性研究的系統分析也證明， 較長的生育期可以降低GC發生風險（RR=0.74）。這部分解釋了男性和女性GC發病率隨年齡的變化趨勢：由于絕經后的女性失去了雌激素的保護作用， 因此在10到15年內， 其GC發病率會逐漸趨近于男性 [25]。其次， 關于雌激素相關藥物和GC發病關系的隊列研究系統分析顯示， 雌激素替代治療會減少GC風險（RR=0.77）， 而使用抗雌激素藥物他莫昔芬會增加GC發生風險（RR=1.87）[l2]， 口服避孕藥則無影響 [26]。懷孕會導致雌激素和孕激素出現大幅規律性變化， 有研究證明產次增多會增加腎癌的發生， 但大量隊列研究結果顯示生產次數與GC的發生風險無關 [4，26]。目前關于雌激素及其受體的表達量與GC臨床轉歸之間的流行病學研究缺乏統一的結果。一項我國上海地區的隊列研究發現， GC組織中雌激素受體（ER）、孕酮受體和雄激素受體（AR）的表達水平顯著低于癌旁組織， ERα的高表達與生存期延長有關， 但不是生存期的獨立相關因素 [27]。同時， 國際上也有部分研究得出了相反的結果， 最終結論需要大規模的嚴格流行病學研究或循證醫學系統分析確定 [28]。雌激素的保護作用在機制研究中也得到了證實。比如， 雌二醇17β可以抑制白介素8-Src信號通路和CCL5- Src /Cas/ Paxillin 信號通路， 進而阻滯組織間質干細胞發展為GC [29]。雄性幽門螺旋桿菌感染小鼠模型接受他莫昔芬[l3]和雌二醇-17β后可以通過抑制Wnt通路同時增加免疫細胞浸潤， 進而降低GC發生率[l4][l5] [30]。

5小結

針對發病危險因素的一級預防措施是降低癌癥發病率和死亡率的根本策略。胃癌是受病原體感染、食品安全、飲食習慣和吸煙等行為因素影響較大的惡性腫瘤， 其預防和高危人群篩查工作受到經濟發展、醫療資源和人口素質的影響。我國上海地區的GC發病率低于全國平均水平（男性50.6/10萬， 女性29.55/10萬）， 但據2002-2012的社區人群資料研究顯示， 該地區GC發病率在10年內沒有顯著降低， 而且男女發病比例仍接近2：1 [6]。由于上海地區經濟和醫療條件較發達， 因此可以推測制約癌癥防控效果的主要因素應是癌癥機制和流行病學研究程度的不足或是研究-應用轉化的滯后。同時， 全球GC發病率降低的同時男女比例沒有改變， 也提示了性別相關的危險因素是當前GC防控和高危人群篩查的盲區所在。因此， 加強相關大規模流行病學研究的驗證工作， 推動研究結果的應用轉化， 是進一步降低GC發病率的重要課題。

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