血清維生素B12水平與阿爾茨海默病相關性的Meta分析

謝志平+韓云峰+葛杰+祁艷波+楊悅+李雯婷

摘 要：目的 系統評價血清維生素B12含量與阿爾茨海默病相關性。方法 檢索PubMed、EMbase等英文數據庫和CBM、萬方中文數據庫、CNKI、維普中文科技期刊數據庫，1990年至今公開發表的血清維生素B12水平與阿爾茨海默病的相關病例對照研究文獻，采用RevMan5.2軟件進行系統評價。結果 篩選符合納入標準的研究14項，最終納入AD患者一共698例，對照組764例。分析發現，AD組血清維生素B12水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[Z=4.33（P<0.0001），SMD=-0.64，95%CI（-0.93，-0.35）]。結論 人體血清維生素B12含量低與阿爾茨海默病發病有關，但是否為病因，還需進一步的研究證實。

關鍵詞：阿爾茨海默病 維生素B12 Meta分析

中圖分類號：R74 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2017）03（c）-0242-03

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種進行性、不能逆轉的以癡呆為主的大腦變性疾病[1]。隨著全球人口老齡化，其發病率呈逐年顯著上升的趨勢，給家庭及社會帶來沉重的負擔，引起各國政府和醫學界的普遍關注[2]。國內外大量文獻研究體內維生素B12的濃度水平與AD患病的關系，該研究采用Meta分析的方法，旨在闡明血清維生素B12水平與AD的相關性，為臨床防治AD提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

檢索數據庫包括：PubMed、EMbase等英文數據庫和中國生物醫學文獻（CBM）、萬方中文數據庫、中國期刊全文專題數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫等。檢索關鍵詞：英文為Alzheimer and [humans or patients or inpatients or outpatients or persons or volunteers or participants or subjects] and [nutrition or nutritional or nutrient or nutrients or micronutrient or micronutrients or diet or diets or dietary or vitamin or vitamins or mineral or minerals or trace-element or trace-elements]；中文為阿爾茨海默病患者或老年癡呆與微量營養素或維生素B12。系統檢索公開發表的血清維生素B12水平與阿爾茨海默病的相關文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）文獻須為研究阿爾茨海默病患者血清維生素B12水平的病例對照研究；（2）病例組診斷標準為以下標準之一：美國精神病學會制定的《診斷與統計手冊：精神障礙》第4 次修訂版，或世界衛生組織的國際疾病分類第十版標準；（3）文獻中具有規范的統計指標，能夠直接提取或計算病例組和對照組血清維生素B12含量的均數和標準差。

排除標準：（1）非病例對照研究；（2）數據不全或無法利用文獻；（3）重復發表的文獻。

1.3 數據提取與文獻質量評價

由2名研究者根據研究的納入標準和排除標準，獨立篩選文獻，提取數據，并進行交叉核對。應用Excel軟件進行論文數據提取，提取內容包括：題目、發表時間、第一作者、研究地區、AD的診斷標準、病例組和對照組的樣本含量，血清維生素B12的測量方法以及測量結果的均數和標準差。

1.4 統計分析

對納入文獻進行質量評價，采用RevMan5.2軟件，因原始研究采用不同的測量方法、不同單位測量維生素B12濃度，故采用標準化均數差（SMD）為效應指標。采用χ2檢驗分析各個研究間是否具有同質性，當P>0.1，I2<50%時說明不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1，I2>50%時，選用隨機效應模型進行Meta分析。用“漏斗圖”對潛在的發表偏倚進行評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

該次共檢索到文獻965篇，通過閱讀標題與摘要排除932篇，閱讀全文后，排除非病例對照研究，資料不完整及重復報告文獻19篇，共有14篇[3-16]符合納入標準，其中英文文獻2篇，中文文獻12篇。

2.2 納入研究的基本特征

采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表評價篩選到的文獻，納入文獻的質量評分在6～8分之間。最終納入文獻AD患者一共698例，對照組764例，各組間無統計學差異，均具有可比性。

2.3 Meta分析結果

經異質性檢驗顯示，研究具有異質性（χ2=88.78，P <0.000 01，I2=85%），故選擇隨機效應模型進行分析。結果顯示，AD組血清維生素B12水平低于對照組，其差異有統計學意義[Z=4.33（P <0.000 1），SMD=-0.64，95%CI（-0.93，-0.35）]，結果見圖1。

2.4 發表偏倚估計

對納入的文獻進行發表偏倚估計，漏斗圖大致呈對稱分布，提示該研究結論的可靠性良好，發表偏倚基本得到了有效控制。

2.5 敏感性分析

采用不同效應模型計算并比較結果，可在一定程度上反映合并結果的可靠性。該研究采用固定效應模型得出合并效應量SMD=-0.64，95%CI（-0.75， -0.53）[Z=11.58（P<0.00001）]。結果趨向一致，提示合并結果可靠。

3 討論

該次Meta分析共納入15篇文獻，總研究對象病例組698例，對照組764例，通過比較AD組與正常對照組之間血清維生素B12水平之間的差異，探討維生素B12對阿爾茨海默病發病的影響。結果顯示，AD組血清維生素B12水平顯著低于對照組，其差異有統計學意義，[Z=4.33（P<0.000 1），SMD=-0.64 ，95%CI（-0.93，-0.35）]。

阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一種慢性大腦退行性變性疾病，以進行性認知障礙和記憶減退、人格改變為臨床特征的中樞神經系統疾病[17]。已有研究發現同型半胱氨酸（Hcy）水平升高與阿爾茨海默病的發生發展關系密切，并已證明高Hcy血癥是AD一個重要的、獨立的危險因素[18]。Hcy是一種含硫氨基酸，人體不能合成，只能從食物中的甲硫氨酸轉變而來，甲硫氨酸脫甲基后生成Hcy，維生素B12參與Hcy甲基化代謝過程，維生素B12缺乏導致Hcy代謝通路受阻，血中Hcy累積，形成高Hcy 血癥。Gislason等[19]報道高水平的Hcy可通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體而具有神經細胞毒性，從而導致海馬神經元死亡，造成患者智力、記憶等功能損害，進而導致癡呆的發生。人體血清維生素B12含量低與阿爾茨海默病相關，但是否為病因，還需進一步的研究證實。

參考文獻

[1] 徐清，徐文煒，張玉琦，等.阿爾茨海默病與血管性癡呆定量腦電圖波頻差異研究[J].中國全科醫學，2013，16（8）：2584-2588.

[2] 施海姍，侯樂，鄭東，等.阿爾茨海默病不同認知障礙的睡眠特點[J].實用醫學雜志，2013，29（7）：1070-1072.

[3] 劉俊恒，陳正林.阿爾茨海默病及血管性癡呆患者血清膽固醇、IL-6和V itB12等水平的臨床觀測[J].江蘇大學學報：醫學版，2006，16（1）：48-49，52.

[4] 吉璐，陳慧，周玉穎，等. 血中葉酸、維生素B12及蛋氨酸循環產物與阿爾茨海默病關系的人群研究[J].營養學報，2015，37（3）：235-238.

[5] 劉蔚萱.營養狀況對阿爾茨海默病與輕度認知功能障礙患者的影響[J].中國當代醫藥，2015，22（24）：27-29，32.

[6] 季良媛，陳達強，張佩德.老年性癡呆血清維生素B12及葉酸水平[J].放射免疫學雜志，1994，7（4）：202-203，201.

[7] 尹又，黃流清，李澎，等.阿爾茨海默病與輕度認知障礙患者的營養狀況分析[J].卒中與神經疾病，2010，17（4）：217-219.

[8] 彭海，李方明，葉妮.阿爾茨海默病與維生素B12及同型半胱氨酸的相關性[J].中國臨床營養雜志，2004，12（3）：39-41.

[9] 施洪超，王軍，姜建東.AD患者血漿ET和血清FA、VitB12檢測的臨床意義[J].放射免疫學雜志，2007，20（6）：484-486.

[10] 李陽，孫燁婷，李潤芝，等.阿爾茨海默病及輕度認知障礙與Hcy的相關性研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12（6）：658-659.

[11] 楊帆，徐書雯，黃越冬，等. 阿爾茨海默病和血管性癡呆患者血漿同型半胱氨酸水平的差異[J].實用醫學雜志，2009（25）：3228-3230.

[12] 滕凱.血清總同型半胱氨酸葉酸維生素B12水平與認知功能障礙的相關性[J].檢驗醫學與臨床，2011，8（22）：2707-2708，2710.

[13] 王蓓蕓，燕虹，鐘遠，等.老年輕度認知障礙患者血脂、葉酸、維生素B12和甲狀腺激素水平的臨床研究[J].現代中西醫結合雜志，2011，20（35）：4464-4466.

[14] 王青，汪茜，袁紅，等.老年性癡呆患者血清葉酸和維生素B12的臨床觀察[J].卒中與神經疾病，2003，10（4）：230-232.

[15] Linnebank M，Popp J，Smulders Y，et al.S-Adenosylmethionine Is Decreased in the Cerebrospinal Fluid of Patients with Alzheimers Disease[J].Neurodegener Dis.2010，7（6）：373.

[16] Chen H， Liu S， Ji L，et al.Associations between Alzheimers Disease and Blood Homocysteine， Vitamin B12， and Folate：A Case-Control Study[J].Current Alzheimer Research，2015：12（1）：88-94.

[17] 黃德弘，劉孟淵. 阿爾茨海默病和血管性癡呆患者血脂、血糖及尿酸水平的變化[J].廣東醫學，2013，34（4）：587-589.

[18] Seshadri S，Beiser A，Selhub J，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer抯 disease[J].New England Journal of Medicine，2002，346（7）：476-483.

[19] 周田田，崔紅梅，牛娟，等.同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12與癡呆精神行為癥狀的研究進展[J].中國老年保健醫學，2015，13（1）：89-91.