耐多藥肺結核不良反應分析及其對治療轉歸的影響

孫玉婷

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2017.09.019

[摘要] 目的 通過分析內蒙古第四醫院采用標準化療方案后不良反應發生情況，探討不良反應對治療轉歸的影響，進而為更大范圍開展耐多藥肺結核（MDR-TB）標準化療提供參考。方法 整群選取2013年1月—2015年12月在內蒙古第四醫院采用標準化肺結核化療方案治療且有明顯轉歸的141例MDR-TB患者為研究對象。調查MDR-TB化療轉歸情況及不良反應發生情況。結果 141例MDR-TB患者，在化療結束期滿后均具有明確治療轉歸；其中136例（96.5%）MDR-TB患者完整的接受標準化療方案。136例MDR-TB患者中有84例（61.8%）發生過不良反應；不良反應發生率最高的是胃腸道反應64例（76.2%），其次為肝毒性30例（35.7%）。其中發生過不良反應的MDR-TB患者化療成功率為57.1%，未發生過不良反應的MDR-TB患者化療成功率為88.5%，兩者比較差異有統計學意義（χ2=24.482，P=0.000）；未用過藥或只用過一線結核化療藥物的MDR-TB患者52例，化療成功者52例（72.2%）；使用過一線和二線結核化療藥物的MDR-TB患者64例，化療成功者42例（65.6%）；兩者比較差異無統計學意義（χ2=0.842，P=0.445）。結論 標準化療方案治療MDR-TB值得臨床推廣，但患者不良反應發生率較高且對治療轉歸存在影響，為在全省內開展MDR-TB的標準化療提供參考。

[關鍵詞] 耐多藥肺結核；不良反應；化療；轉歸

[中圖分類號] R521 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）03（c）-0019-04

Analysis of Multi-drug Resistant Tuberculosis Adverse Reactions and Effect on the Treatment Outcome

SUN Yu-ting

First Department of Infectious Disease， Inner Mongolia Autonomous Region Center for Disease Control and Prevention， Hohehot， Inner Mongolia， 010080 China

[Abstract] Objective To analyze the occurrence of adverse reactions after adopting the standardized chemotherapy plan in Fourth Hospital of Inner Mongolia and study the effect of adverse reactions on the treatment outcome thus providing reference for the development of MDR-TB standardized chemotherapy in a greater range. Methods 141 cases of MDR-TB patients treated as a group with the standardized pulmonary tuberculosis chemotherapy plan and with obvious outcome in Fourth Hospital of Inner Mongolia from January 2013 to December 2015 were selected as the research objects and the chemotherapy outcome situation of MDR-TB and occurrence of adverse reactions were surveyed. Results The 141 cases of MDR-TB patients had the obvious treatment outcome at the end of chemotherapy， and 136 cases of MDR-TB patients（96.5%）received the standardized chemotherapy plan， and 84 cases of MDR-TB patients had adverse reactions （61.8%）， and the highest incidence rate of adverse reaction was 76.2% （64 cases with gastrointestinal reactions）， the second was hepatotoxicity （30 cases， 35.7%）， and the chemotherapy success rate of MDR-TB patients with adverse reactions was 57.1% and of MDR-TB patients without adverse reactions was 88.5%， and there were obvious differences by comparison（χ2=24.482，P=0.000）， there were 52 cases of MDR-TB patients without medication or only using the first-tier tuberculosis chemotherapy drugs， and there were 52 cases with successful chemotherapy， accounting for 72.2%， and there were 62 cases of MDR-TB patients using the first-tire and second-tire tuberculosis chemotherapy drugs and there were 42 cases with successful chemotherapy （65.6%）， and the differences were not statistically significant by comparison（χ2=0.842，P=0.445）. Conclusion The standardized chemotherapy plan in treatment of MDR-TB is worth clinical promotion， but the incidence rate of adverse reactions is higher and has an effect on the treatment outcome， which provides reference for the development of standardized chemotherapy of MDR-TB in the whole province.

[Key words] Multi-drug resistant tuberculosis； Adverse reaction； Chemotherapy； Outcome

我國是全球22個肺結核高負擔的國家之一[1]。通過2010年的肺結核流行病學普查結果可知我國肺結核的發病率為392/10萬[2]。使用短程化療方案治療敏感性肺結核的治愈率通常在80%以上[3]，患者對治療的耐受性好且不良反應少[4]。但是至少對利福平與異煙肼等兩種或以上藥物耐受的患者而言，至少需要4種以上化療藥物聯合治療24個月，且不良反應多[5]，輕則給患者帶來胃腸道反應、肝功能損傷等痛苦，遷延病情，重則危及患者生命[6]。文獻[7]報道耐多藥肺結核（multidrug resistance tuberculosis，MDR-TB）患者在化療過程中，從輕度的皮膚顏色發生改變至嚴重的腎衰和肝毒性反應均有發生，而這些不良反應也會影響化療的順利進行。因此，了解MDR-TB患者不良反應發生情況及其對治療轉歸的影響，將有助于為全省開展MDR-TB的防治及不良反應的預防與處理工作積累經驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群收集在內蒙古第四醫院采用標準化肺結核化療方案治療的MDR-TB患者141例。納入標準：①經呼吸內科確診為MDR-TB且明確治療轉歸；②患者可以站立且主觀意識正常；③取得患者知情同意并配合該研究。排除標準：①胸腹腔有積液；②無法站立或不能配合該研究者。治療轉歸及不良反應發生情況等研究數據來源于MDR-TB項目的月度、季度報表以及肺結核信息管理系統。141例患者中5例患者因用藥差異而最終不納入該研究數據分析，剩下136例患者未化療成功42例、化療成功94例，未成功化療患者與成功化療患者年齡、性別、病情等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 MDR-TB診斷標準 MDR-TB是指通過熟練度測試的實驗室，采用世界衛生組織推薦使用的比例法藥敏試驗證實患者已發生感染的肺結核桿菌對利福平、異煙肼等抗結核化療藥物耐藥的患者。

1.2.2 治療方案 采用6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS（6個月的吡嗪酰胺（Z）（國藥準字H21022352）、卷曲霉素 （Cm）（國藥準字H20055189）、左氧氟沙星（Lfx）（國藥準字H20033922）、丙硫異煙胺（Pto）（國藥準字H10983134）、對氨基水楊酸（PAS）（國藥準字H21023038）、18個月的吡嗪酰胺（Z）、左氧氟沙星（Lfx）、丙硫異煙胺（Pto）、對氨基水楊酸（PAS））作為治療MDR-TB的標準化療方案，治療過程中依據患者藥敏結果調整化療藥物，療程24個月。

1.3 MDR-TB化療轉歸的評價標準

治愈：MDR-TB化療24個月結束后的12個月內至少連續5次痰培養后藥敏試驗肺結核分枝桿菌培養呈陰性；若一次出現陽性，則其后至少連續3次（每次間隔30 d）痰培養后藥敏試驗呈陰性。完成治療：MDR-TB患者完成了整個化療過程，但是缺乏完整細菌學檢查結果，即化療結束后12個月內痰培養后藥敏試驗少于5次，不符合治愈的標準。失敗：MDR-TB化療24個月結束后的12個月內5次痰培養后藥敏試驗中有2次或以上次呈陽性，或最后3次中有一次呈陽性。死亡：在MDR-TB化療過程中因各種原因而致的死亡。丟失：患者在沒有跟醫生溝通，自行中斷連續超過2個月。其他：除以上5類之外的轉歸。

1.4 數據收集

1.4.1 調查表 采用統一的“MDR-TB患者不良反應及治療轉歸調查表”收集患者年齡、性別等一般資料，診斷結果、開始治療時間、治療結束時間、不良反應種類等信息。

1.4.2 MDR-TB患者治療成功率 在特定時間內該院治愈或者完成治療的MDR-TB患者占總的MDR-TB患者的比例。

1.4.3 不良反應分類 主要分類有：電解質紊亂、肝腎毒性、胃腸反應、耳毒性、關節痛、肌肉痛、過敏反應、精神癥狀及視神經炎等。

1.5 統計方法

采取雙錄入原則在Excel軟件中進行數據初步處理，采用SPSS 13.0統計學軟件分析數據計量資料用均數±標準差（x±s）表示，并采用t 檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P <0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MDR-TB患者的表轉化用藥情況分析

內蒙古第四醫院2013年1—2015年12月收治的141例MDR-TB患者，在化療結束期滿后均具有明確治療轉歸；其中136例（96.5%）MDR-TB患者完整的接受6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS療法，其余5例（3.5%）因并發癥過于嚴重或既往不規則用藥等原因需要進行個體化療法，這5例患者因用藥差異而最終不納入該研究數據分析。

2.2 MDR-TB標準化療后不良反應發生情況

納入該研究分析的136例MDR-TB患者中，有84例（61.8%）發生過不良反應；其中56例（41.2%）MDR-TB患者發生一種不良反應，20例（14.7%）MDR-TB患者發生兩種不良反應，8例（5.9%）發生3種以上不良反應。84例發生過不良反應的MDR-TB患者中，不良反應發生率最高的是胃腸道反應64例（76.2%），其次為肝毒性30例（35.7%），耳毒性8例（9.5%），腎毒性12例（14.3%），電解質紊亂4例（4.8%），血液系統損害和關節痛各2例（2.4%）。

2.3 標準化療后不良反應對MDR-TB患者治療轉歸的影響

136例使用6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS方案的MDR-TB患者中，未化療成功42例（30.9%）；治愈86例、完成療程8例，化療成功合計94例（69.1%）。其中發生過不良反應的MDR-TB患者化療成功率為57.1%，未發生過不良反應的MDR-TB患者化療成功率為88.5%，發生過不良反應的MDR-TB患者化療成功率明顯低于未發生過不良反應的MDR-TB患者（χ2=24.482，P=0.000），不良反應的發生對治療轉歸存在影響，見表1。

2.4 既往用藥史對MDR-TB治療轉歸的影響

136例MDR-TB患者中，未用過藥或只用過一線結核化療藥物的MDR-TB患者52例，化療成功者52例（72.2%）；使用過一線和二線結核化療藥物的MDR-TB患者64例，化療成功者42例（65.6%）；兩者比較差異無統計學意義（χ2=0.842，P=0.445 >0.05），見表2。

3 討論

利福平與異煙肼均是治療肺結核的常用藥物[8]，在我國乃至世界范圍內抗結核過程中都起著非常重要的作用[9]。但是有的患者體內的耐藥菌對這兩種藥物甚至其他一線藥物均能產生耐藥作用，且部分患者既往用藥史較為復雜，因此對于MDR-TB治療難度非常之大，已成為世界性難題[10-12]。為了能使MDR-TB化療方案的規范化，并盡可能的提高MDR-TB患者化療成功率，世衛組織制定了6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS的標準化治療方案，其目的在于為呼吸內科臨床醫生提供一套行之有效的治療方法[13-15]。由于MDR-TB的化療成功與否和治療方案中包含藥物類別有關，特別是含有氟喹諾酮類和氨基糖苷類藥物，因此關于MDR-TB的化療方案應以這兩種藥物為核心進行聯合化療[16]。

該研究中136例MDR-TB患者中有84例（61.8%）發生過不良反應，與文獻[17]報道的60.4%較為類似。其中化療后不良反應最常見的是胃腸道反應（76.2%），與文獻[18]報道結果較為接近；其次常見的不良反應是肝毒性（35.7%），明顯高于文獻[19]報道的16.8%。3種以上不良反應的MDR-TB患者8例（5.9%）。進一步分析發現136例使用6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS方案的MDR-TB患者中，發生過不良反應的MDR-TB患者化療成功率（57.1%）明顯低于未發生過不良反應的MDR-TB患者（88.5%）（P<0.05），提示不良反應的發生對治療轉歸存在影響。

該研究在國內較早地對MDR-TB患者進行標準化療后不良反應進行統計并分析，進而探討了MDR-TB標準化療后不良反應發生情況對治療轉歸的影響，對更大范圍內推廣6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS標準化療方案治療MDR-TB具有重要意義。研究結果還表明在合理處理不良反應的情況下，6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS標準化療方案可對MDR-TB取得69.1%的化療成功率，這比世界平均化療成功率要高的多。提示在呼吸內科醫師掌握科學合理的抗結核化療方案后，嚴密監測患者病情及不良反應，并積極防治，就可以提高MDR-TB的化療成功率。尤其是在部分地市級醫院醫生缺乏MDR-TB個體化治療策略的能力和豐富的經驗情況下，實施MDR-TB標準化療就顯得更有必要。

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（收稿日期：2016-12-26）