質子泵抑制劑對高原地區慢阻肺合并胃食管反流患者的療效觀察

王超平 何正光 羅曉斌 黃秀麗

質子泵抑制劑對高原地區慢阻肺合并胃食管反流患者的療效觀察

王超平1何正光1羅曉斌1黃秀麗2

目的 探討口服質子泵抑制劑對高原地區慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)合并胃食管反流患者的治療療效的觀察。方法 本研究以西寧市第一人民醫院呼吸內科診治的穩定期C級和D級慢阻肺患者為研究對象，根據胃食管反流病問卷量表(GERDQ量表)問卷測試結果分組，無胃食管反流的患者不給予奧美拉唑(A組，50例)，有胃食管反流的患者分為2組，一組給予奧美拉唑口服(B1組，36例)，另一組患者不給予奧美拉唑(B2組，38例)，3組患者每2月隨訪1次，共隨訪6個月。每次隨訪記錄GERDQ量表問卷及慢阻肺評估測試(CAT)問卷、測定肺功能、6分鐘步行距離；測定痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF濃度，記錄6月內急性加重次數。結果 B2組患者6月內急性加重次數明顯多于A組、B1組，差異有統計學意義(P<0.05)。入組時B1、B2組患者GERDQ問卷評分均明顯高于A組(P<0.05)，自2月以后的隨訪期內A組、B1組患者GERDQ問卷評分均明顯低于B2組(P<0.05)。隨訪6個月后，B2組與A組、B1組相比較，CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離、痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關指標之間的差異均有統計學意義(P<0.05)，而A組、B1組相比較，上述指標之間的差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 口服奧美拉唑可能通過減輕胃食管反流、降低痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF濃度，從而減少慢阻肺急性加重的次數。

奧美拉唑；胃食管反流；慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, 慢阻肺)是常見的慢性呼吸道疾病之一，其發病率、致殘率和死亡率高，慢阻肺目前居全球死亡原因的第4位，到2030年慢阻肺將成為全球第3大死亡原因。我國7個地區20245成年人群進行調查，慢阻肺患病率占40歲以上人群的8.2%[1]。

研究發現AECOPD與胃食管反流(Gastroesophageal reflux, GER)有一定關系[2]，質子泵抑制劑(Proton pump inhibitors, PPIs)可有效治療GER，推測PPIs對AECOPD可能會有預防作用。因此本研究目的旨在探討口服質子泵抑制劑奧美拉唑對合并胃食管反流的慢阻肺患者急性加重是否有預防作用，并探討其可能的機制。

資料與方法

一、研究對象及分組

選擇2013年5月-2015年12月西寧市第一人民醫院呼吸內科病房收治的AECOPD患者124例，其中男70例，女54例，年齡52-77歲，中位年齡為67.5歲。入選標準符合慢阻肺診治指南制定的AECOPD入院標準；排除標準：①消化道疾?。蝗纾合滥[瘤、活動性消化性潰瘍、卓艾綜合征；②充血性心力衰竭；③急性肺栓塞；④昏迷；⑤休克；⑥無法行肺功能檢查者；⑦無法完成胃食管反流病問卷量表者(GERDQ量表)；⑧無法完成慢阻肺評估測試(慢阻肺assessment test, CAT)問卷者；⑨精神障礙者；⑩腎功能不全者。所有患者均簽署知情同意書，本研究經西寧市第一人民醫院倫理委員會批準通過。

124例AECOPD患者經抗感染、解痙平喘祛痰等治療后病情明顯好轉，在患者出院前完成GERDQ問卷量表，根據問卷測試結果分組，GERDQ問卷>8分考慮慢阻肺患者存在胃食管反流。無胃食管反流的患者不給予奧美拉唑(A組，50例)，有胃食管反流的患者分為2組，一組給予奧美拉唑(B1組，36例，20mg，po，Qd，療程為6個月)，另一組患者不給予奧美拉唑(B2組，38例)，3組患者出院后均給予治療慢阻肺的吸入藥物(布地奈德福莫特羅吸入劑，4.5/160 μg，1吸，Bid)，每2月隨訪1次，共隨訪6個月。每次隨訪留取痰液測定痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF，記錄6個月內急性加重次數。A組患者男29例，女21例，年齡52-72歲，中位年齡為65.5歲；B1組患者男20例，女16例，年齡56-74歲，中位年齡為67.5歲；B2組患者男21例，女17例，年齡64-77歲，中位年齡為67.0歲；3組間性別構成、年齡的差異均無統計學意義(P>0.05)。隨訪6個月內，A組患者失訪3例，B1組患者失訪2例，B2組患者失訪2例。

二、方法

1 GERDQ問卷評分[3]：按照燒心、反流、非心源性上腹痛、惡心、對睡眠有無影響、是否服用OTC藥物6項的發作頻率進行記分，總分范圍為0-18，最高分可達18分。

2 CAT問卷評分：CAT問卷由8個內容組成，包括咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒6項主觀指標和運動耐力、日常運動影響2項耐受力評價指標[4]，CAT分值范圍是0-40分，分值越高反映病情越重，0-10分的患者被評定為“輕微影響”；11-20分是“中等影響”；20-30分是“嚴重影響”；30-40分是“非常嚴重影響”。

3 痰液收集及處理：受試者漱口后，3%鹽水超聲霧化吸入誘導排痰，棄去唾液后留取深部痰液于干燥無菌燒杯中，加入等量的10%二硫蘇糖醇溶液，螺旋振蕩器上混勻，置于水溶恒溫振蕩箱中，37℃(50 r/min)振蕩20 min，離心機離心5min(2000 r/min)，取上清液于-70℃低溫保存。痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF測定采用化學發光免疫檢測分析技術(美國DPC公司產品)。

三、統計學處理

結 果

一、3組患者6月隨訪期內多項觀察指標比較

B2組患者6月內急性加重次數明顯多于A組、B1組，差異有統計學意義(P<0.05)，B1組與A組之間的差異無統計學意義。入組時B1、B2組患者GERDQ問卷評分均明顯高于A組(p均<0.05)，B1組患者2月、4月、6月與入組時比較，GERDQ問卷之間的差異均有統計學意義(p均<0.05)；而A組、B2組患者2月、4月、6月與入組時比較，GERDQ問卷之間的差異無統計學意義(p均>0.05)；自2月以后的隨訪期內A組、B1組患者GERDQ問卷評分均明顯低于B2組，P均<0.05。(見表1)。

入組時3組患者CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離等相關數值的差異均無統計學意義(p均>0.05)；盡管2月后B1組GERDQ問卷評分明顯下降，但此時3組患者上述指標之間的差異均無統計學意義；隨訪6月后，B2組與A組、B1組相比較，上述指標之間的差異均有統計學意義(p均<0.05)，而A組、B1組相比較，上述指標之間的差異均無統計學意義(P均>0.05)。

二、3組患者6月隨訪期內痰液多項觀察指標的比較

表1 3組患者6月隨訪期內多項觀察指標的比較

注：與A組比較，▲P<0.05,▼P>0.05;與A組入組時比較，△P<0.05,▽P>0.05; 與B1組入組時比較，◇P<0.05,◆P>0.05; 與B2組入組時比較，□P<0.05,■P>0.05;與A組6月后比較，☆P<0.05,★P>0.05; 與B1組6月后比較，*P<0.05

表2 3組患者6月隨訪期內痰液多項觀察指標的比較

注：與A組入組時比較，△P<0.05,▽P>0.05；與B1組入組時比較，◇P<0.05,◆P>0.05；與B2組入組時比較，□P<0.05,■P>0.05；與A組6月后比較，☆P<0.05,★P>0.05；與B1組6月后比較，*P<0.05

入組時3組患者痰中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關數值的差異均無統計學意義(P>0.05)；入組6個月后，B2組與A組、B1組相比較，痰中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關數值之間的差異均有統計學意義(P<0.05)，而A組、B1組相比較，上述指標之間的差異均無統計學意義，P>0.05，(見表2)。

討 論

目前有研究顯示：慢阻肺急性加重與GER有一定關系。質子泵抑制劑是治療GERD的有效藥物。慢阻肺合并GER又可以誘導慢阻肺急性加重，兩者之間形成惡性循環[5]。有研究發現：慢阻肺患者GERD發生率是28%(39987/141057)，GERD是慢阻肺患者因為急性加重而入院或者到急診科就診的重要原因[6]。研究發現，與正常人相比慢阻肺患者GER發生率較高[7]；而且慢阻肺患者應用的藥物，例如茶堿可以促進胃酸分泌[7]、從而加重GER。臨床上測定慢阻肺患者痰中炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF的濃度用以反映慢阻肺患者氣道炎癥反應[8-10]，研究發現GER與氣道炎癥反應關系密切。

本研究結果顯示：B2組患者6月內急性加重次數明顯多于A組、B1組，而B1組與A組之間的差異無統計學意義?；颊呷虢M時(即出院時)B1、B2組患者GERDQ評分均明顯高于A組，B1組患者2月、4月、6月與入組時比較，GERDQ問卷評分之間的差異均有統計學意義；而A組、B2組患者2月、4月、6月與入組時比較，GERDQ問卷評分之間的差異無統計學意義；自2月以后的隨訪期內A組、B1組患者GERDQ問卷評分均明顯低于B2組。上述結果說明：口服奧美拉唑2月后，B1組患者反流癥狀得到有效緩解，而且在6月的隨訪期內，慢阻肺急性加重的次數明顯減少，B1組患者慢阻肺急性加重的次數與A組患者之間的差異無統計學意義。

入組時3組患者CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離、痰中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關數值之間的差異均無統計學意義(p均>0.05)；入組4月及6月后，B2組與A組、B1組相比較，痰中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關數值之間的差異均有統計學意義；6月后B2組與A組、B1組相比較，CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離、均有統計學意義，而A組、B1組相比較，上述指標之間的差異均無統計學意義。上述結果說明：①B2組患者由于存在胃食管反流，而未接受奧美拉唑治療，在隨訪期內患者痰中炎癥指標IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF明顯高于A組及B1組患者，而口服奧美拉唑的B1組患者痰中炎癥指標IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF明顯低于B2組患者、與A組患者差異無統計學意義，說明奧美拉唑有降低痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF濃度的作用，與Sasaki等報道結果類似[11]，但具體機制不詳，有待進一步研究；②B2組患者6月后與A組、B1組相比較，CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離差異均有統計學意義，而A組、B1組相比較，上述指標之間的差異均無統計學意義，一方面說明胃食管反流能加重慢阻肺患者癥狀評分、使肺功能惡化、體力下降、出現CO2潴留，另一方面說明抑酸治療能改善慢阻肺患者癥狀、延緩肺功能惡化及體力下降、有預防CO2潴留的作用。

綜上所述，對存在胃食管反流的高原地區慢阻肺患者，口服奧美拉唑能預防慢阻肺急性加重，可能與奧美拉唑抑制胃酸分泌、減輕胃食管反流、并降低慢阻肺患者痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF濃度有關，而且口服奧美拉唑安全性較高。本研究不足之處在于入選病例數較少，以后可進一步的研究。

[1] Zhong N,Wang C,Yao W,et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large, population-based survey[J].Am J Respir Crit Care Med,2007，176(8):753-760.

[2] Liang B,Wang M,Yi Q,et al.Association of gastroesophageal reflux disease risk with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Dis Esophagus,2013,26(6):557-560.

[3] 顧清,王虹,顧而立,等.胃食管反流病問卷評分對胃食管反流病患者食管酸暴露的預測意義[J].中華消化雜志,2011,31(1):45-49.

[4] The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global strategy for the diagnosis,management, and prevention of chronic obstructive lung disease (Revised 2011)[R].http://www.goldcopd.org/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html.

[5] García Rodríguez LA,Ruigómez A,Martín-Merino E,et al.Relationship between gastroesophageal reflux disease and COPD in UK primary care[J].Chest,2008,134(6):1223-1230.

[6] Kim J,Lee JH,Kim Y,et al.Association between chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux disease: a national cross-sectional cohort study[J].BMC Pulm Med,2013,13:51.

[7] Sakae TM,Pizzichini MM,Teixeira PJ,et al.Exacerbations of COPD and symptoms of gastroesophageal reflux: a systematic review and meta-analysis[J].J Bras Pneumol,2013,39(3):259-271.

[8] Asai K,Kobayashi A,Makihara Y,et al.Anti-inflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate 50/250 mcg combination therapy in Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2015,10:803-811.

[9] Ishikawa N,Hattori N,Kohno N,et al.Airway inflammation in Japanese COPD patients compared with smoking and nonsmoking controls[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2015,23，10:185-192.

[10] Tangedal S,Aanerud M,Persson LJ,et al.Comparison of inflammatory markers in induced and spontaneous sputum in a cohort of COPD patients[J].Respir Res,2014,15:138.

[11] Sasaki T,Nakayama K,Yasuda H,et al.A new strategy with proton pump inhibitors for the prevention of acute exacerbations in COPD[J].Ther Adv Respir Dis,2011,5(2):91-103.

Effect of proton pump inhibitors on patients with chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux in plateau region

WANGChao-ping,HEZheng-guang,LUOXiao-bin,HUANGXiu-li
DepartmentofRespiration,theCentralHospitalofSuining,Suining,Sichuan629000,China

Objective To investigate the effect of proton pump inhibitors on patients with chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux in plateau region. Methods The patients with grade C or D stable phase of COPD were divided into two groups: the group A without gastroesophageal reflux (50 cases) and the group B with gastroesophageal reflux (74 cases), and the group B were sub-divided into two groups: the group B1 with omeprazole (36 cases) and the group B2 without omeprazole (38 cases). The 3 groups were followed up 2 months/time, for 3 times. The GERDQ table and COPD assessment test (CAT) questionnaire, pulmonary function test, 6 minutes walk test, and IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF in sputum were tested at every follow-up. The times of exacerbation in the 6 months follow-up were also recorded. Results In the 6 months follow-up, the times of exacerbation of the group B2 was statistically more than in the group A and group B1 (P<0.05). The GERDQ scores in the group B1 and B2 were significantly higher than in the group A (P<0.05). After 2 months, the GERDQ scores of the group B2 were significantly higher than that of the group A and B1 (P<0.05). After 6 months, the CAT scores, forced expiratory volume at first second (FEV1), 6 minutes walk test, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α and GM-CSF level of the group B2 showed significance with the group A and B1 (P<0.05). But the group A and the group B1 showed no statistical difference (P>0.05). Conclusion Omeprazole may reduce the times of acute exacerbation of COPD through alleviating gastroesophageal reflux.

omeprazole; gastroesophageal reflux; chronic obstructive pulmonary diseases

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.027

西寧市科技局資助項目(No 2014-k-13)

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫院 1.呼吸科(王超平 原工作單位為西寧市第一人民醫院呼吸內科)、2.內分泌科

黃秀麗,E-mail:xnhxl2007@tom.com

2016-11-21]