特發性肺纖維化患者血清腫瘤標志物水平與疾病嚴重程度關系

孫啟蓉+翁幫瓊+曹輝

[摘 要] 目的：分析特發性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者血清腫瘤標志物水平與疾病嚴重程度的關系。方法：選取2013年3月—2016年3月74例IPF患者，檢測患者血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1、）、鱗狀上皮細胞內抗原（SCC）、糖類抗原19-9（CA19-9）、CA15-3、CA125等腫瘤標志物，分析上述指標與患者肺功能、全肺纖維化高分辨率CT（high-resolution CT ，HRCT）評分的相關性。結果：IPF患者FEV1為57.58±5.46、FVC為55.19±5.82、 FEV1/FVC為85.04±2.28，患者HRCT評分為（2.26±0.43）分，Pearson相關性分析示，CEA、CA19-9、CA15-3與患者肺功能呈負相關，CEA、CA19-9、CA153、CA125與患者全肺纖維化HRCT評分呈正相關（P<0.05）。結論：IPF患者血清CEA、CA19-9、CA153、CA125水平與其疾病嚴重程度具有一定關聯，據此了解患者肺間質受損程度有望為臨床診治及病情控制提供參考。

[關鍵詞] 特發性肺纖維化；腫瘤標志物；肺功能；肺纖維化評分

中圖分類號：R563 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）03-084-03

DOI：10.11876/mimt201703035

[Abstract] Objective： This study objective was to investigate the correlation between serum tumor markers and severity of idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） in patients with idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）. Methods： Serum alpha-fetoprotein （AFP）， carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， cytokeratin 19 （Cyfra21-1）， squamous cell carcinoma （SCC）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， CA15-3， CA125 and other tumor markers were detected in 74 patients with IPF treated from March 2013 to March 2016， the correlation between the high-resolution CT （HRCT） scores of patients pulmonary function and pulmonary fibrosis and above indicators were analyzed. Results： FEV， FVC and FEV1/FVC of IPF patients were 57.58±5.46， 55.19±5.82 and 85.04±2.28， respectively. HRCT score of IPF patients was （2.26±0.43）. Pearson correlation analysis showed that there was a negative correlation between CEA， CA19-9， CA15-3 and pulmonary function （P<0.05）. There was a positive correlation between CEA， CA19-9， CA153 and CA125 and HRCT scores of pulmonary fibrosis in patients （P <0.05）. Conclusions： The level of serum CEA， CA19-9， CA153 and CA125 in IPF patients is correlated with the severity of IPF. It is understood that the degree of impaired interstitial lung disease is expected to provide reference for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] idiopathic pulmonary fibrosis； tumor markers； pulmonary function； pulmonary fibrosis score

特發性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因尚不明確的慢性炎癥性間質性肺疾病[1]。既往研究表明，IPF好發于老年人群且患者中位生存時間不足3年，早期IPF漏診率高、疾病嚴重程度判斷證據不足是造成患者預后質量不佳的主要原因[2]。目前尚無逆轉IPF自然過程及終末結局的有效治療藥物，早期評估患者疾病嚴重程度顯得尤為必要。作為一種增殖性肺部疾病，IPF的發病機制與惡性腫瘤具有相似性[3]，本研究進行了前瞻性對照分析，了解檢測血清腫瘤標志物是否能為患者病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 對象

本研究已征得我院醫學倫理委員會批準，74例受試者均簽署知情同意書。IPF患者均參照國際IPF診治循證指南確診[4]，且未發現腫瘤相關證據，男46例，女28例，年齡41～75歲，平均年齡（60.39±14.82）歲，

1.2 方法

1.2.1 血清腫瘤標志物檢測 抽取空腹靜脈血，檢測指標包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1、）鱗狀上皮細胞內抗原（SCC）、糖類抗原19-9（CA19-9）、CA15-3、

CA125等，其中AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、CA125檢測使用Elecsys 2010電化學發光全自動免疫分析儀（美國羅氏公司），NSE、Cyfra21-1、SCC檢測使用酶聯免疫吸附法（ELISA法），試劑盒均購自R&D公司。正常參考上限[5-6]：

AFP：25.0 ng/mL；CEA：5.0 ng/L；NSE：16.3 ng/mL；Cyfra21-1：3.3 ng/mL；SCC：1.5 ng/mL；CA19-9：39.0 U/mL；CA15-3：25.0 U/mL；CA125：35.0 U/mL。

1.2.2 肺功能檢測及全肺纖維化評分 肺功能檢測使用Vmax 221v肺功能儀（美國森迪斯公司），按照相應標準實施檢測，檢測指標包括一秒用力呼氣容積（FEV1）及用力肺活量（FVC），并計算FEV1/FVC，以中國成人肺功能正常參考值作為判定標準[7]；全肺纖維化評分使用高分辨率CT（HRCT），患者取仰臥位，掃描窗位設置為-600 HU～-800 HU，窗寬為1200 HU～1500 HU，取主動脈弓上緣、隆突、膈肌上1 cm水平，分別計算3個層面纖維化占相應肺野面積的百分比。分別計算磨玻璃影、小葉間隔增厚、蜂窩狀影累計范圍進行評分，評分標準[8]：0分：未見異常表現；1分：異常表現累計范圍<25%；2分：異常表現累計范圍25%～50%；3分：5%異常表現累計范圍51%～75%；4分：異常表現累計范圍>75%。各肺間質改變評分之和即為肺間質纖維化評分。

1.2.3 統計學分析 相關性分析采用Pearson法，數據輸入SPSS18.0，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

IPF組患者FEV1為57.58±5.46、FVC為55.19±5.82、 FEV1/FVC為85.04±2.28；IPF組患者平均全肺纖維化評分為（2.26±0.43）分，Ⅰ級至Ⅳ級HRCT評分分別為1.76±0.35、2.06±0.64、2.85±0.87、4.99±0.82。

Pearson相關性分析示，CEA、CA19-9、CA15-3與患者FEV1及FVC均呈負相關，CEA、CA19-9、CA153、CA125與患者全肺纖維化評分呈正相關（P<0.05），AFP、NSE、Cyfra21-1、SCC與患者肺功能及全肺纖維化評分無明顯相關性（P>0.05）。見表4。

3 討論

IPF的實質為彌漫性肺泡炎與肺泡結構紊亂，其發生發展可能與上皮間質轉化誘導有關，故多數研究均認為，IPF是肺癌發生的獨立危險因素[9]。目前了解IPF患者疾病進展的標準為肺組織病理，但臨床肺組織活檢實施率不足30%，隨著IPF與腫瘤的關系逐漸明確，近年來臨床愈發關注IPF患者血清腫瘤標志物變化的觀察[10]。本研究IPF患者血清多數腫瘤標志物呈現異常高表達，Ebi等[11]研究顯示但除CA15-3外，其他腫瘤標志物尚未達到與肺癌患者一致水平?；颊哐迥[瘤標志物上升的原因考慮與疾病發生機制有關：肺泡上皮細胞的持續損傷是引發肺纖維化發生與進展的重點環節，而上述血清腫瘤標志物可引發免疫、凝血纖溶、細胞外基質調節系統功能失衡，誘導成纖維、肌成纖維細胞增殖、分化，加劇氧化應激與上皮細胞凋亡，導致IPF患者肺泡上皮損傷、成纖維細胞灶形成及細胞外基質過度積聚等病理生理改變[12-13]。Herro等[14]發現，IPF患者接受肺移植治療后，其血清腫瘤標志物水平呈下降趨勢，提示患者血清腫瘤標志物主要來源于肺部，因此，腫瘤標志物水平的差異可能能夠反映疾病嚴重程度。

本研究以肺功能、全肺纖維化評分作為疾病嚴重程度參考指標，其中，肺功能被認為是IPF患者預后不良的重要參考指標[15]，而全肺纖維化評分主要反映肺纖維化和蜂窩肺程度，其評分升高多與上皮細胞持續損害、過度修復及大量凋亡有關[16]。通過相關性分析，可以發現，CEA、

CA19-9、CA15-3與患者肺功能呈負相關，而CEA、CA19-9、

CA153、CA125與患者全肺纖維化評分呈正相關（P<0.05），上述血清腫瘤標志物均可反應上皮細胞增殖、分泌狀態[17]，其中，CA125在細胞間相互識別、黏著及腫瘤細胞的浸潤和轉移中扮演了重要角色，其水平升高表明組織受炎癥刺激甚至發生癌變，與此同時，CA125的持續增加可抑制T細胞增殖、影響自然殺傷細胞的細胞毒作用，甚至造成免疫功能持久抑制[18]。因此， CA125水平升高往往伴隨著肺纖維化的加劇，一方面反映了IPF與肺癌的同源性，另一方面也為IPF的早期診斷、治療、病情評估提供參考。

綜上所述，IPF患者血清多數腫瘤標志物呈高水平、高異常率表現，且部分腫瘤標志物與患者肺功能、疾病嚴重程度具有密切關聯，據此綜合評估患者病情狀態對于診療方法的選擇具有重要意義，而針對腫瘤標志物上升機制的基因治療或分子靶向治療有望為IPF患者的病情控制提供新的思路。

參 考 文 獻

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