難治性癲癇持續狀態的最新治療研究進展

黃靈

【關鍵詞】 難治性癲癇持續狀態；發病機制；治療；研究進展

中圖分類號：R742.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.030

癲癇持續狀態（SE）屬于危重病，臨床首選治療藥物為苯二氮卓類，主要用于早期階段，其次采取靜脈注射丙戊酸鈉、磷苯妥英以及苯巴比妥，主要用于形成階段。使用上述藥物進行治療之后，癲癇依然繼續發作，具有較高難治性，這時就需麻醉藥物維持，此狀態稱之為難治性癲癇持續狀態（RSE）。進行24小時全身麻醉后仍存在癲癇持續狀態或不斷復發，就是超級RSE。持續癇性發作既能影響細胞正常代謝，使患者產生供能障礙，最終損傷腦神經元，同時還可因為循環衰竭、繼發感染以及內環境失衡等誘發死亡。筆者分析了RSE的新近相關研究，現作如下綜述。

1 RSE概況

1.1 RSE發病率、病因與臨床預后

多項回顧性研究表明，RSE占所有SE患者31.0%～43.0%，可是于華等人[1]對SE患者予以一線治療藥物或者抗痙攣藥物后，僅有23.0% 左右發展成RSE。該結果可能與所選研究對象存在較大差異性相關。病因是影響預后的關鍵獨立因素，包括急性和慢性兩種，急性病因一般是因為終止抗癲癇藥物使用引起，預后情況比較好，對于慢性病因，比如快速進展相應原發性腦腫瘤、腦炎以及大卒中等具有較差預后。除此之外，患者年齡、具體臨床表現等也會影響到RSE預后，患者短期死亡率處于16.0%～39.0%范圍內，總死亡率為非RSE 的3倍多，其中39.1%為嚴重神經功能障礙者，13.0%為輕度神經功能障礙者。

1.2 RSE具體發病機制

以往與SE以及RSE病理機制相關研究主要源于動物實驗，并且推測RSE具體發病機制可能和下列因素存在聯系：①GABAa受體明顯減少。建立動物模型發現長時間SE能促進GABAa型受體快速內化，使得神經元表面所存GABAa受體大量減少，最終對苯二氮卓類以及巴比妥類藥物形成耐藥性[2]。②機體N-甲基D天冬氨酸（NMDA）類相關興奮性受體所具活性提升。最近有研究表明，反復癲癇發作能夠讓NMDA受體由原來神經元細胞內轉到細胞表面，同時提高活性，推測這有可能是SE變成RSE的一個關鍵影響因素[3]。③發生炎癥反應以及免疫反應。通常邊緣系統腦炎或者抗NMDA受體腦炎會并發RSE，該類患者體內均存在針對神經元相關抗體，同時采取免疫抑制療法一般能夠中止該類患者RSE，表明炎癥免疫異常極有可能和RSE存在聯系。④神經肽表達障礙。SE時海馬神經肽Y、強啡膚、生長抑素或者甘丙肽等將會耗減，對于興奮性神經肽，包括神經激肽B、速激肽以及P物質等表達將會增加，該類改變可能支撐SE的維持。

1.3 RSE早期治療依據

相關研究顯示[4～5]，在SE發作持續時間越來越長的條件下，所獲得的臨床療效也就越差。對RSE患者采用第1種抗癲癇藥可獲得55.0%治療有效率，予以第2以及第3種藥物所獲得的治療有效率低于10.0%。經過對邊緣系統進行反復電刺激誘發SE大鼠研究顯示[6]，在癲癇發作初期采用苯二氮卓類或者苯妥英鈉可以獲得顯著療效，可是隨著時間不斷推移，SE將會對該類藥物產生抵抗作用，而對NMDA受體拮抗劑越來越有效。SE對各種藥物敏感性轉化結果說明，整個SE進展階段會失去自我控制。也有體外動物實驗表明[7]，γ-氨基丁酸受體可以內化達到細胞質內，對于有效抗癲癇藥而言，其藥理干預窗口期非常短，主要為苯二氮類卓藥物。

2 RSE的臨床治療

2.1 一旦確診需要及時控制發作

控制目標主要包含有臨床發作以及臨床上腦電圖。臨床研究與動物實驗證實，如果發作時間延長，那么發作控制難度將提升[8]。癲癇發作一旦持續達到20 分鐘，大腦皮質氧分壓就會降低，傷害腦細胞；如果持續狀態在一小時以上，大腦皮質中間層、海馬、丘腦或者杏仁核將出現永久性細胞損害現象。研究發現，全面驚厥性SE患者于發作最初半小時內80%左右處理有效，可若發作持續2小時及以上，40%以上患者對治療沒有反應[9]。有意識障礙并發癥非驚厥性SE以及部分輕微SE患者由于發作時間較長，采取一線抗癲癇藥物治療有效率低于15%；對于全面驚厥性SE患者，因為癥狀典型，并且診治及時，55%左右可得以有效控制[10]。另外，也有研究顯示，對一線抗癲癇藥物耐藥的病人二線或者三線抗癲癇藥物治療有效率不到10%。RSE病人，尤其是全面性驚厥發作病人，時間延長的同時系統并發癥出現率隨之增加，主要包括肺水腫、腦水腫、橫紋肌溶解癥以及心律失常等，上述并發癥可能導致新繼發性癲癇產生。

2.2 藥物治療

2.2.1 全身麻醉藥物

若患者進入RSE，說明采取常規抗癲癇藥物不能獲得較好療效，大部分患者必須立即予以靜脈麻醉誘導昏迷，從而及時控制發作。現階段，臨床常用麻醉藥主要包括硫噴妥鈉、丙泊酚以及咪達唑侖，這三種麻醉藥物都能對NMDA受體產生作用，促進GABA受體結合降低神經元興奮性而發揮藥效。丙泊酚以及咪達唑侖具有起效迅速、半衰期短等優點，并且耐受性較好，其中丙泊酚過量將誘發丙泊酚輸注綜合征，應對血液代謝物進行密切監測，同時慎用于患兒。長時間予以咪達唑侖，能夠延長半衰期，而不會嚴重抑制腦或者心肺功能，其中聯合使用解毒劑氟馬西尼以及丙泊酚最為常見。盡管硫噴妥鈉可獲得良好短期療效，但存在嚴重心肺抑制與不斷積累藥物傾向，一般給另外兩種麻醉沒有療效的病人使用。對硫噴妥鈉、丙泊酚以及咪達唑侖臨床治療RSE進行綜合對比之后發現，患者癲癇發作控制療效、臨床病死率、機體遺留功能缺失均與各個麻醉藥物使用組相近，但存在并發癥差異，若采取硫噴妥鈉進行治療，必須機械輔助呼吸時間相對于其他藥物治療方式更長，并且容易出現低血壓[11]。現今國內外還未明確麻醉藥物選擇規范指南，臨床實踐中主要結合藥理作用機制以及不良反應，考慮患者實際情況進行合理選擇[12]。

2.2.2 其他藥物

氯胺酮具備NMDA受體拮抗作用，擁有較好的血流動力學。經過動物實驗發現，其能夠對后期RSE產生顯著療效，可是治療RSE臨床效果報道不統一，有待進一步研究[13]。當前新型抗癲癇藥物主要有：拉科酰胺、托吡酯、左乙拉西坦以及普瑞巴林等，具體作用機制存在差異，采取靜脈或者口服（鼻飼）給藥，用于輔助治療能夠較好地控制RSE的發展。最近幾年也有報道指出，生酮飲食治療能夠成功治療兒童RSE。在RSE病例免疫因素以及炎癥因素日益被發現的條件下，臨床上開始對RSE予以免疫抑制療法，同時也有報道顯示，大劑量予以甲潑尼龍或者靜脈注射丙種球蛋白可有效治療RSE。

2.3 手術治療

2.3.1 手術治療機制與重要性

采取手術方案治療RSE主要是利用手術切除存在的致病灶或徹底切斷致病灶和附近皮質的聯系，獲得中止RSE或緩解RSE發作程度的療效。術前一般利用CT診斷、MRI診斷等多類影像學檢查方式及腦電圖檢測結果明確致病灶所處位置，并在手術過程中通過皮層腦電檢測方法進一步定位患者致癇灶。現階段，外科手術還未普遍應用于RSEI治療中，相關文獻[14～15]也只限于病例報道或者小樣本回顧性研究，未對手術急診應用達成共識。然而，在其他有效治療方法比較少的情況下，如果RSE患者影像學診斷結果以及電生理學診斷明確顯示出了局部病灶位置，則早期予以手術治療可能屬于一種有效救命方法，需要早期實施手術搶救措施，從而改善預后。

2.3.2 手術方法的選擇

現階段，行手術治療RSE病人一般病情重，并且大部分經影像學或者電生理學能夠明確存在致癇灶，并且致痛灶多具有局限性。臨床上部分性癲癇相對常見，患者合并或不合并意識障礙。一般行腦葉切除術或者是局灶切除術治療這種病例。弱病灶所處位置在功能區或者相對廣泛，則無法完全切除，需要行胼胝體切除以及軟膜下橫切術。除此之外，對RSE伴隨Rasmusseu腦炎患兒實施半球切除術，一般可獲得較好預后。

2.3.3 手術時機

當前醫學界還未統一認定RSE患者具體手術治療時機。有研究報道表示[16]，手術時間最好是8天到2個月。此外，也有學者建議，一旦RSE超過 2周，應該考慮實施手術療法，可是由于RSE危害重，同時發作時間越長，各種不良并發癥出現概率會升高，影響預后[17]。如果患者存在確切病灶，需及時行手術治療，若未明確患者病灶定位，應該對利弊進行全面考慮后合理選擇是否實施手術治療。

2.4 神經調控治療

對難治性癲癇進行臨床治療時所采取的迷走神經刺激術（VNS）屬于比較成熟并且有效的神經調控手段，其主要利用迷走神經傳入纖維產生抗癲癇作用。可是現階段還沒有足夠依據證實VNS治療RSE可獲得確切療效。文獻報道顯示[18]，對10例RSE病例急診實施VNS療法并開機刺激，全部病例RSE均中止，進行1～5年隨訪發現，癲癇發作徹底消失的有4例，癲癇發作降低50%的有5例，失訪者有1例。說明VNS對于RSE臨床治療存在潛在應用價值，可是仍有待進一步實驗研究證實。由于VNS手術具有微創性，同時電極能夠取出，故如果對RSE患者采取多種治療措施依然無效，則可考慮試行VNS術，獲得中止或緩解發作程度的療效，改善預后情況[19]。其他神經調控手段，比如電休克、腦深部刺激以及經顱磁刺激等亦出現有效中止RSE報道，盡管病例數不多，可是在RSE機制逐漸得以闡明與各種神經調控方法研究逐步深入的條件下，該類神經調控治療方法有可能對RSE治療產生重要作用。

2.5 亞低溫治療

亞低溫治療是一個廣泛運用于臨床的醫學方法，如心臟驟停、新生兒缺氧缺血性腦病、創傷性腦損傷、中風等[20]。亞低溫的作用包括： 亞低溫對腦血流有調節作用，降低腦氧代謝率和改善細胞能量代謝，減少興奮性氨基酸的釋放、氧自由基的生成、細胞內鈣超載，增加神經元泛素的合成，減少神經元壞死和凋亡，促進細胞間信號傳導的恢復，減少腦梗死的面積，減輕腦水腫和降低顱內壓等。這些機制能影響并抑制RSE的發作。有研究報道發現[21]，40個RSE的病人接受亞低溫治療，采用常用的目標溫度在33℃，持續平均48小時。結果顯示62.5%發作停止、15%發作減少、22.5%治療失敗，兩個正在進行的臨床試驗中被確認有效，說明亞低溫治療能控制RSE的發作，而使用亞低溫治療RSE是一個非常有前景的研究。

3 預后

RSE病死率高達30%～50%，常見死亡原因是不良并發癥引發心臟驟停。有60%左右患者幸存，并且隨時間推移，機體功能將會趨向穩定或各種功能狀態慢慢得到改善。多項研究結果表明，年齡、APACHE-2評分、癲癇持續狀態以及癲癇病史并不能獲得可靠結局預測結果，并且對患者予以麻醉藥物不會嚴重影響結局[22～23]。有學者對RSE進行隊列研究發現，心肺并發癥以及麻醉昏迷時間增加和預后不良存在緊密聯系[24]。

4 結語

SE能夠轉變為RSE，大部分患者必須麻醉才能控制癲癇發作。臨床治療過程中，需積極查找RSE隱藏病因，同時采取合理治療措施，否則SE就有可能發展為難治性。RSE患者極易產生各種并發癥，促使病情惡化。盡管RSE病程不一，一般為數周或者是數月，如果持續狀態得以中止，那么隨時間推移就能恢復機體功能狀態，故應長期堅持治療。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2016-12-30 修回日期：2017-01-19）

（編輯：梁明佩）