炎癥與神經發生在抑郁癥中相關性研究

曾敏婕 李鴻雁 瞿融 馬世平

摘要：抑郁癥是一種常見的情感障礙或心境障礙疾病，其發病機制與生物因素和環境因素密切相關，預計到2020年，抑郁癥將成為全球第二大疾病，嚴重影響人類健康和發展。近年來越來越多研究表明神經發生和炎癥在抑郁癥發病中有重要作用，本文立足于炎癥和神經發生這兩個抑郁癥常見的發病假說及兩者聯系作如下綜述。

關鍵詞：抑郁癥、炎癥、神經發生

一 抑郁癥、神經發生、炎癥簡介

抑郁癥：臨床表現主要為顯著而持久的情緒低落、思維混亂、對工作和生活失去興趣等，嚴重者可產生自殺傾向。抑郁癥現有發病機制假說主要集中于HPA軸功能亢進假說、炎癥假說、單胺類假說、神經發生假說、可塑性假說等，抑郁癥的發病機制較復雜，針對某單一發病機制的藥物往往難以取得滿意療效。現有抗抑郁藥多存在著起效慢，復發率高等問題，所以對于抑郁癥發病機制和新藥物的研究迫在眉睫。近期一些研究從整體及細胞分子水平詮釋了抑郁癥發病機制、提出抑郁癥患者和動物模型中存在成熟海馬神經元再生下降的情況，促進神經發生可能起到良好抗抑郁作用。

神經發生是包括神經干細胞增殖并經歷均衡和不均衡性分裂，并逐漸向功能區域遷移、不斷發生可塑性變化并與其他神經元建立突觸聯系從而產生完整神經功能的過程。多年來新神經元的產生被認為僅限于早期發育，新研究發現神經發生也存在于成年動物中，包括人類[1]，且與突觸可塑性，認知功能和精神疾病有關[2]。研究報道壓力應激會減少海馬神經發生，使用抗抑郁藥物治療后海馬神經發生顯著增加，在慢性溫和壓力應激模型中，調節海馬神經發生能成功逆轉抑郁樣行為。

炎癥過程在抑郁癥中被稱為“炎癥假說”[3]，認為應激會引發炎癥，最終導致抑郁癥發生。在炎癥反應過程中，活化的免疫細胞分泌促炎性細胞因子這些可溶性的大分子物質是免疫系統與大腦相互作用的基本介質之一，促進單胺類神經遞質降解及神經營養因子含量的降低。導致海馬神經元數量下降、海馬體萎縮、大腦功能障礙等、從而引發抑郁癥。

二 抑郁癥中神經發生和中樞炎癥的聯系

研究表明抑郁癥中炎癥和神經發生緊密聯系，重復LPS刺激中樞誘發的神經炎癥會引起抑郁樣行為并影響海馬神經發生，神經干細胞增殖和新生神經細胞存活率明顯下降，且其減少程度與神經炎癥狀態下抑郁樣行為的水平密切相關。

越來越多證據表明炎癥反應與抑郁癥中的神經發生有密切聯系。炎癥本身所涉及的細胞類型會影響神經發生，如星型膠質細胞，炎癥情況下其產生神經營養因子的水平降低，導致神經發生降低。而小膠質細胞本身在神經發生過程中就發揮重要作用，應激條件下，海馬中神經干細胞的各種存活增殖分化情況都與炎癥反應密切相關。

生理條件下，小膠質細胞與炎癥中神經營養因子的產生相關，慢性壓力下中樞炎癥信號傳導激活，活化的小膠質細胞抑制神經干細胞增殖，增加神經先祖細胞的凋亡，降低新發育神經元的存活并影響其整合到現有神經元回路中從而減少神經發生。同時小膠質細胞釋放多種促炎分子導致神經炎癥。炎癥信號傳導引起內穩態失衡，促炎性細胞因子刺激HPA軸，促進其釋放糖皮質激素抑制神經發生；同時促炎性細胞因子會直接損傷神經元。抑郁癥炎癥反應還與一些代謝功能障礙相關，例如糖脂代謝、胰島素代謝，所以許多代謝疾病，例如肥胖癥和糖尿病也會增加抑郁癥的風險。

三 抑郁癥中外周炎癥對于神經發生的影響

外周炎癥的產生也對中樞神經發生有極大影響，抑郁癥中神經發生的降低和細胞因子介導的免疫激活密切相關。外周產生的促炎因子能在中樞神經系統中引發細胞因子合成，引起神經炎癥，造成神經元細胞損傷，海馬神經發生減少。部分外周免疫細胞產生的細胞因子不能擴散穿過完整血腦屏障，但可通過多種途徑將外周炎癥信號傳導至中樞，外周局部產生的促炎細胞因子可以通過薄弱部位或主動轉運直接穿過血腦屏障，也能通過刺激迷走神經等途徑間接地作用于中樞。促炎細胞因子還能破壞血腦屏障，允許活化的淋巴細胞和細胞因子在外周免疫系統和腦之間循環。這種相互影響導致中樞神經系統中的星形膠質細胞的激活，其通過釋放促炎細胞因子促進局部免疫應答，加劇神經元損傷，影響神經發生，因此許多炎性病癥與神經發生變化以及抑郁行為緊密相關。

總結：

研究顯示抑郁癥發病機制中炎癥和成人海馬神經發生之間存在緊密的聯系，但具體機制尚不清楚，需要進一步研究探討。很少有臨床前研究審查成人神經發生與各種慢性急性炎癥以及各種外周免疫疾病之間的關系。在未來中樞性疾病研究中，應更關注于與系統性炎癥疾病的結合研究，探索通過藥物進行外周和中樞抗炎從而影響神經發生對于神經疾病的治愈效果，尋求更有效直接的抗病機制和藥物。使抗炎與促神經發生或兩者的結合作用成為高效抗抑郁新思路。

參考文獻：

[1] Zhao，C.，Deng，W.，Gage，F.H.，2008. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis. Cell 132（4），645-660.

[2] G. Kempermann，J. Krebs，K. Fabel，The contribution of failing adult hippocampal neurogenesis to psychiatric disorders，Curr. Opin. Psychiatry 21（2008）290-295.

[3] R. Dantzer，J.C. O'Connor，G.G. Freund，R.W. Johnson，K.W. Kelley，From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain，Nat. Rev. Neurosci. 9（2008）46-56.

作者簡介：曾敏婕，女，碩士生.

通訊作者：馬世平，男，教授，博士生導師 E-mail：spma@cpu.edu.cn