癲癇和阿爾茨海默病共病機制的研究進展

趙娟+++++++張彥妹++++++鄭乃智

[摘要] 癲癇和阿爾茨海默病是神經科常見的慢性疾病，其發病機制復雜。既往研究顯示兩者在病因、發病機制、病理改變、臨床表現、治療等方面均有一定的相關性。近年來，關于兩者的研究集中在炎癥、變性和神經免疫介導的神經網絡功能異常與發病的相關性方面。本文從神經變性與網絡功能異常[包括β-淀粉樣蛋白與異常興奮的神經網絡；海馬硬化在EP和AD發病機制中相關性；AD患者EP發作；tau蛋白依賴的電壓門控性鉀通道Kv4.2（Kv4.2）缺失和樹突過度興奮]及免疫炎性反應在EP和AD發病機制中的作用等方面對癲癇和阿爾茨海默病共病機制的研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 癲癇；阿爾茨海默病；神經變性；網絡

[中圖分類號] R742 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（c）-0053-04

[Abstract] Epilepsy and Alzheimer disease （AD） are common diseases in neurology， whose pathogenesis is complex and lack of effective treatment. The existing studies have shown that significant correlations are found in the etiology， pathogenesis， pathological changes， clinical， manifestations， treatment and other aspects of these two diseases. In recent years， researches on the two disease are mainly about the inflammation， degeneration and the function abnormalities of the neural network and disease caused by neural immune. In this paper， it reviews the research progress on the pathogenesis of epilepsy and AD from neural degeneration and abnormal network function [including： amyloid beta protein and abnormal excitatory neural network； hippocampal sclerosis in the pathogenesis of EP and AD correlation； EP in AD patients； tau protein dependent voltage-gated potassium channel Kv4.2 （Kv4.2） deletion and dendritic hyperexcitability] and the role of immune inflammatory response in the pathogenesis of EP and AD .

[Key words] Epilepsy； Alzheimer disease； Neurodegeneration； Network

癲癇（EP）和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）都是神經科常見的慢性疾病，嚴重影響人類健康并降低患者生活質量，給患者家庭和社會造成沉重負擔。EP和AD之間的病理生理學及發病機制的相關性已成為影響兩者治療的重要方面。

AD患者比同年齡階段不患該病的人群發生EP的概率高出10倍以上。當然，兩者的高共患病率有可能是多因素導致的。作為EP發病機制的神經元的過度興奮也是發生在AD早期的病理機制，并且在AD患者中也存在引起異常興奮的神經網絡。同樣，在具有神經元過度興奮的疾病中，例如EP，常會出現樹突狀細胞的功能障礙，而樹突狀細胞過度興奮也是AD患者病情波動及發病機制的重要部分。

EP是指多種原因導致腦部神經元高度同步化異常放電的臨床綜合征。臨床表現為記憶、認知、行為等異常。EP的病理學表現包括神經元缺失、膠質細胞增生和突觸重塑。AD的早期臨床表現為近記憶力障礙，隨著時間的推移，記憶和認知功能缺失加重，部分患者伴有EP發作。AD的病理特征是神經細胞外出現β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑、胞內tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結、膠質活化、神經元凋亡或缺失、神經突觸缺失等。此外，神經軸突異常腫脹、芽生而形成的失營養性神經突起也是AD的重要病理改變。淀粉樣斑與失營養性神經突起共同構成神經突型淀粉樣斑，周圍常圍繞活化的星型膠質細胞。值得注意的是，淀粉樣斑的首次描述是在顳葉EP患者腦組織中。目前的研究發現，AD患者腦中許多病理表現實際上都存在EP患者的腦組織中。本文對EP和AD共病機制的研究進展進行綜述。

1 神經變性與網絡功能異常

1.1 β-淀粉樣蛋白與異常興奮的神經網絡

人淀粉樣前體蛋白（hAPP）基因位于21號染色體，是單跨膜糖蛋白，其N-端較長，位于細胞外；C-端尾部較短，位于胞質部。人類表達4種淀粉樣前體蛋白的重組異構體，分別由695、714、751和770個氨基酸殘基組成。神經系統中主要表達淀粉樣前體蛋白695，而淀粉樣前體蛋白770和淀粉樣前體蛋白751既在神經元又在非神經元表達[1]。多項研究證實，淀粉樣前體蛋白基因突變可以通過不同的途徑促進Aβ產生，使含有突變基因的動物腦內出現與AD患者類似的神經病理學改變[2]。Aβ首先累及的部位為海馬，以后逐步影響整個大腦皮質及皮質下區域。Palop等[3]將hAPP基因植入小鼠腦內，引起hAPP基因在小鼠大腦海馬區過度表達，導致Aβ在海馬及大腦皮質下區域過量產生和蓄積，以此建立AD動物模型，然后使用視頻腦電監測hAPP小鼠海馬的皮質活動。研究結果發現，hAPP小鼠的海馬和皮質頻繁發放尖波、棘波，尤其在hAPP和Aβ沉積的大腦部位。hAPP小鼠還會間斷出現與海馬相關的單純部分性發作和復雜部分性發作。Scarmeas等[4]發現，AD是EP發作獨立危險因素，AD患者的EP發病率高于普通人群（危險比為8.06，95%CI為3.23～16.61）；Scarmeas等[4]和Amatniek等[5]均發現發病年齡較小的AD患者在病程初期即可出現EP發作，這與 Palop等[3]的發現相一致。Palop等[6]研究還發現，Aβ引起海馬區興奮性神經元異常興奮（皮層錐體細胞），同時代償性地引起海馬抑制性神經元興奮，引起整個神經網絡的電活動不平衡，上述代償機制抑制了海馬區有關學習與記憶的神經元和神經突觸功能受到抑制，從而導致學習和記憶能力下降。在AD病程早期一些患者可以出現陣發性記憶力及定向力障礙，這種臨床特點不能用疾病的病理改變如老年斑、神經元纖維纏結等解釋，而異常的電活動波動或許可以解釋這個特點。由此可以發現Aβ蛋白引起神經環路的重構，導致神經網絡的興奮性異常增高。這體現了EP和AD發病機制的相關性，導致AD發病的Aβ也是引起EP發作的異常興奮神經網絡的主要因素。

1.2 海馬硬化在EP和AD發病機制中相關性

顳葉EP的主要神經病理學變化包括海馬、顳葉皮質、杏仁復合體等處的神經退行性變、膠質細胞增生、MFS、異常神經元新生與神經環路形成。其最具特征性的病理表現是海馬硬化。Scharfman[7]發現，海馬硬化可以導致神經元丟失，神經元丟失的主要區域集中在阿蒙角和門區，這些區域主要由抑制性神經元所構成。海馬硬化對齒狀回神經元影響較小，因為此處大部分由興奮性神經元所構成。海馬硬化最終導致該部位興奮性神經元的數目和功能大于抑制性神經元的數目和功能，干擾電活動的平衡。這與之前所述的EP和AD的神經網絡學說相吻合。Nelson等[8]認為，海馬硬化不僅是顳葉EP的病理特點，在AD和額顳葉癡呆患者腦中同樣存在海馬硬化。近年來多項研究表明，海馬與學習和記憶活動密切相關，并具有重要的作用，因此海馬硬化可以導致EP和AD患者的認知功能障礙，海馬硬化是兩種疾病共同的病理表現。

除此之外，顳葉EP和AD的病理研究表明，老年斑和神經原纖維纏結不僅是AD的病理表現，同樣存在顳葉EP中。值得注意的是，淀粉樣斑的首次描述和命名是在EP患者的大腦顳葉組織中。顳葉EP和AD在隔核、門區、內嗅區有著不同的病理表現。顳葉EP和AD在海馬內嗅區的Ⅱ層和Ⅲ層均有神經元丟失，但是顳葉EP神經元丟失的區域主要在門區，主要為興奮性神經元，而門區神經元及其所發出投射纖維的主要作用是調節齒狀回的興奮性。deToledo-Morrell等[9]發現，內嗅區神經元的丟失是AD的早期病理改變。另外有研究[10-11]發現，顳葉EP動物模型的內嗅區也是最早受到影響的腦區；顳葉EP腦部神經元的丟失主要始于內嗅區Ⅲ層，并且內嗅區Ⅲ層神經元丟失的程度也是最顯著的，而內嗅區Ⅱ層神經元的丟失是AD最早的病理表現之一。Gorter等[12]發現，顳葉EP在海馬門區的神經元丟失將導致齒狀回興奮性增高，引起EP發作。West等[13]發現，AD在海馬門區的神經元丟失則顯得很少，15%左右，遠遠小于顳葉EP海馬門區神經元丟失的數目。上述研究提示EP和AD在病理表現和發病機制中存在相關性。

1.3 AD患者EP發作

AD患者比同年齡階段不患該病的人群發生EP的概率高出10倍以上[14]。Chan等[15]通過杏仁核“點燃”的AD動物模型，對EP易感性的“二次打擊”學說進行了研究。根據淀粉樣蛋白級聯學說，β淀粉樣蛋白的沉積和自聚作為有毒低聚物引起腦內神經元的功能障礙和死亡[16]。APP或Aβ的增加可能會作為第一次打擊。Aβ或其片段之一的沉積，使得神經元過度興奮、神經網絡易受EP樣電活動的影響，并有助于過度興奮的持續存在[17]。在攜帶多種人類APP突變基因的轉基因小鼠也發現自發性行為發作和/或腦電圖上EP樣電活動，并且這類小鼠的APP都過度表達[18-19]。這提示Aβ和/或APP在增加神經元的過度興奮和EP易感性中發揮潛在的作用。在這些轉基因的APP動物模型中，“點燃”動物EP易感性的增加，也可以由它們升高的BACE1的活性介導，這種BACE1功能異常引起的Aβ異常聚集是AD的基本病理改變。隨后的研究發現，BACE1介導的病理改變與異常的神經元離子通道功能有關[20]。BACE1裂解在皮層區域電壓門控鈉通道的β-2亞基（Navβ2），導致Nav1.1ɑ表面表達減少[21]。隨之發生動作電位的傳播減慢和神經元活動受損。Yan等[22]研究發現，顳葉EP動物模型的邊緣系統顯示出增加的BACE1免疫活性和Navβ2處理異常以及異常的軸突芽生。作為附加在BACE1的基板，基于鉀離子通道的輔助亞基KCNE1和KCNE2的研究發現[23]，AD大鼠大腦中BACE1的增加與EP的發生有關。以上的研究均支持 “二次打擊”學說，即二次腦損傷導致嚙齒類AD動物模型EP的發生。Aβ異常聚集介導的異常離子通道的表達與AD患者EP發作增加高度相關。

1.4 tau蛋白依賴的電壓門控性鉀通道Kv4.2（Kv4.2）缺失和樹突過度興奮

tau蛋白的過度磷酸化形成的神經元纖維纏結是AD重要的病理特點。在正常的腦脊液中，tau蛋白少量存在，其自身改變可以對神經網絡的穩定性產生影響。既往研究發現，tau蛋白可以調節興奮性氨基酸和受體結合，增加興奮性氨基酸介導的毒性作用，誘導EP發生。并且在EP患者的腦組織病理學檢測中經常發現神經元纖維纏結或神經元內tau蛋白過度磷酸化。神經元過度興奮是發生在AD早期的病理機制，并且AD患者腦中早期即存在異常興奮的神經網絡。在其他具有神經元過度興奮的疾病中，常會出現樹突的功能障礙，但是樹突過度興奮并沒有直接在AD模型中檢測出來。Hall等[24]使用樹突膜片鉗技術監測海馬CA1區的樹突興奮性，結果發現海馬神經元的樹突，遠超過胞體，在小鼠體內更易過度興奮而表達過量的Aβ。隨后研究發現，這種樹突的過度興奮與Kv4.2的缺失有關。樹突的鉀離子通道對調節樹突興奮性和突觸可塑性非常重要。tau蛋白是一種Kv4.2活動必需的蛋白，與tau基因敲除的小鼠雜交可以阻止Kv4.2的缺失及樹突的過度興奮。樹突的過度興奮引起Kv4.2缺失，加劇了行為缺陷和增加hAPP小鼠EP樣電活動。隨后研究的結果發現增加樹突的興奮性和改變樹突相關的Kv4.2通道，都有可能導致AD早期階段的神經元功能障礙。抗EP藥物左乙拉西坦可以阻止Kv4.2通道的缺失，與其在AD伴EP患者治療中認知功能的改善具有重要意義[24]。

2 免疫炎性反應在EP和AD發病機制中作用

以往的研究發現，在AD的病程中，Aβ可刺激神經膠質細胞激活釋放大量的炎癥因子，炎癥因子又可誘導Aβ的合成增加，表明炎癥細胞因子的釋放與AD病理關系密切。在AD轉基因小鼠及AD患者的腦內發現Aβ斑塊周圍有神經膠質細胞的激活和炎癥因子的表達增加，抗炎因子的表達減低。構成EP所有的病理變化如神經元脫失、神經元凋亡、膠質細胞增生、纖維芽生、海馬硬化無一不存在變性和炎癥反應過程。腦內炎性反應導致EP發作后腦組織病理改變，是EP發生和持續存在的基礎。通過研究膠質細胞在炎性反應過程中激活釋放的某些炎癥因子，探討EP與AD之間相關的免疫炎性反應，將對EP和AD發病機制網絡學說提供有力證據并為兩者治療發掘新靶點。

綜上所述，從遺傳學及病理生理學角度，尋找EP及AD發病機制的相關部分，研究β-淀粉樣蛋白（Aβ）在EP發作易感性增加中的作用機制，探討EP與AD的共病現象，將為EP及AD的治療提供新的治療思路。

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