阿帕替尼聯合替吉奧二線治療晚期胃癌的臨床觀察

吳志偉+蔡俊++陸網坤++馬德++侯娟

[摘要]目的 探討阿帕替尼聯合替吉奧二線治療晚期胃癌的臨床效果和安全性。方法 選取2015年12月～2017年2月在我院腫瘤內科住院治療的28例晚期胃癌患者，隨機分為觀察組和對照組，各14例。觀察組采用阿帕替尼聯合替吉奧二線治療，治療方法為阿帕替尼500 mg口服，1次/d，替吉奧膠囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停藥1周，21 d為1個周期，至少完成4個周期治療。對照組僅給予替吉奧膠囊單藥二線化療，治療方法為替吉奧膠囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停藥1周，21 d為1個周期，至少完成4個周期治療。比較兩組患者的治療效果、營養狀況、生活質量和不良反應。結果 觀察組的總緩解率和疾病控制率分別為21.4%和92.9%，顯著高于對照組的7.1%和71.4%（P<0.01）。治療后，觀察組的生活質量顯著低于對照組（P<0.01），營養狀況評分情況顯著優于對照組（P<0.05）。觀察組的胸悶、高血壓、蛋白尿、食欲下降、惡心嘔吐、周圍神經毒性和血紅蛋白減少不良反應的發生率顯著高于對照組（P<0.01或P<0.05）。結論 阿帕替尼聯合替吉奧二線治療晚期胃癌的臨床效果較好，但其不良反應較多，且可能降低患者的營養狀況和生活質量，其臨床應用需綜合考慮慎重選擇。

[關鍵詞]阿帕替尼；替吉奧；晚期胃癌；不良反應

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（b）-0069-04

Clinical study of Apatinib combined with Tegafur as second line treating advanced gastric cancer

WU Zhi-wei CAI Jun LU Wang-kun MA De HOU Juan

Department of Internal Medicine-Oncology，Jingjiang People′s Hospital，Jiangsu Province，Jingjiang 214500，China

[Abstract]Objective To evaluate the clinical effect and safety of Apatinib combined with Tegafur as second line treating advanced gastric cancer.Methods 28 patients with advanced gastric cancer treated in the department of internal medicine-oncology of our hospital from December 2015 to February 2017 were selected and randomly divided into observation group and control group，each group contains 14 patients.Observation group was treated with Apatinib of 500 mg，qd，and Tegafur Capsules of 40-60 mg for oral administration，bid，from day 1 to day 14 then withdrawal for one week，and 21 days were one cycles.The whole treatment lasted at least 4 cycles.Control group only received Tegafur Capsulesas second line treatment of 40-60 mg for oral administration，bid，from day 1 to day 14，then withdrawal for one week，and 21 days were one cycles.The whole treatment lasted at least 4 cycles.The treatment effect，the nutritional status，the quality of life，and the adverse reactions between the two groups were compared after treatment.Results The total remission rate and disease control rate of the observation group （21.4% and 92.9%） were significantly higher than those of the control group （7.1% and 71.4%） （P<0.01）.The quality of life in the observation group was significantly lower than that in the control group after treatment （P<0.01）.The nutritional status score in the observation group was significantly better than that in the control group after the treatment（P<0.01）.The incidence of chest tightness，hypertension，proteinuria，appetite loss，nausea and vomiting，peripheral nerve toxicity and hemoglobin reduction in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.01 or P<0.05）. Conclusion The effect and toxicity of Apatinib combined with Tegafur as second line treatment of patients with advanced gastric cancer is better，but it has more adverse reactions，and may reduce the patients′ nutritional status and quality of life，thus its clinical application should be considered carefully.endprint

[Key words]Apatinib；Tegafur；Advanced gastric cancer；Adverse reaction

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，發病率較高，由于其發病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，因此絕大部分患者就診時往往已是晚期胃癌，失去了手術的機會，嚴重影響患者的生活質量和預后[1]。對于晚期胃癌患者只能采用保守治療和姑息化療的方法，以期提高患者的生活質量并延長其生存期[2]。目前一線的晚期胃癌化療方法包括曲妥珠單抗、單藥氟尿嘧啶和兩種藥物或三種藥物聯合用藥等，但臨床尚缺乏統一的治療標準[3]。阿帕替尼是一種新型的小分子抗血管生成靶向口服藥物，主要是通過抗VEGFR-2細胞內的ATP；抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成；替吉奧是一種臨床常用的氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種[4]。本研究通過觀察阿帕替尼聯合替吉奧二線治療晚期胃癌的臨床效果、不良反應、生活質量和營養狀況，以期為晚期胃癌的臨床治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月～2017年2月在我院腫瘤內科住院治療的28例晚期胃癌患者，其中男22例，女6例；年齡為25～74歲，平均（49.12±9.74）歲；所有患者的病理分型均為腺癌，病理檢驗分化程度中，低分化者23例，中分化者5例；TNM分期中Ⅲ期2例，Ⅳ期26 例；其中骨轉移2例，肝轉移6例，淋巴結轉移15例，腎上腺轉移1例，其他轉移4例。均為一線化療后進展。一線化療方案包括FOLFOX方案、DCF方案、XELOX方案等。將28例患者隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組患者14例，男12例，女2例；年齡26～74歲，平均（48.85±9.83）歲；低分化12例，中分化2例；TNM分期Ⅲ期1例，Ⅳ期13例。對照組患者14例，男10例，女4例；年齡為25～73歲，平均（49.33±9.74）歲；低分化11例，中分化3例；TNM分期Ⅲ期1例，Ⅳ期13例。兩組患者的性別、年齡、病理分型、分化程度、TNM分期和轉移情況等一般資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書，且本研究已通過醫學倫理委員會審核。

1.2治療方法

觀察組采用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103；）聯合替吉奧（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100150）二線化療，治療方法為阿帕替尼500 mg口服，1次/d，替吉奧膠囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停藥1周，21 d為1個周期，至少完成4個周期治療；對照組僅給予替吉奧膠囊單藥二線化療，治療方法為替吉奧膠囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停藥1周，21 d為1個周期，至少完成4個周期的治療。替吉奧膠囊廠家為齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100150。

1.3 觀察指標

治療結束前后觀察兩組患者的治療效果、生活質量評分、營養狀況和不良反應。

①療效評價參照WHO對實體瘤療效評價的標準制定[5]，共分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展四個程度，其中總緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數，疾病控制率=（完全患者+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%。

②生活質量評分采用KPS評分[6]，治療后評分增加10分以上為生活質量得到改善，評分下降10分以上為生活質量下降，評分下降或增加<10分為生活質量穩定。KPS評分改善率=（改善+穩定）例數/總例數×100%。

③營養狀況評價采用的是營養風險篩查2002標準[7]，0分表示無營養風險；1～2分表示有營養風險，需定期檢查并接受早期營養指導；3分及以上則表示營養不足，需要給予營養支持。

④不良反應評價參照WHO的抗腫瘤藥物不良反應評分標準[8]，共分為0～Ⅳ度。0度為無不良反應。

1.4 統計學分析

所有數據采用SPSS19.0進行統計分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者療效的比較

觀察組的總緩解率（χ2=8.367，P=0.00038）、疾病控制率（χ2=15.762，P=0.00007）顯著高于對照組（P<0.01）（表1）。

2.2兩組患者KPS評分改善率的比較

觀察組患者的KPS評分改善率顯著低于對照組（χ2=17.817，P=0.00002）（表2）。

2.3兩組患者治療前后營養狀況評分情況的比較

兩組患者治療前的營養狀況評分情況差異無統計學意義（Z=-0.759，P>0.05）；觀察組治療后的營養狀況評分情況與治療前比較差異有統計學意義（Z=2.826，P<0.01），對照組治療前后的營養狀況評分情況差異無統計學意義（Z=1.428，P>0.05）；治療后，對照組的營養狀況評分情況顯著優于觀察組（Z=-2.164，P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者不良反應發生率的比較

觀察組患者的胸悶、高血壓、蛋白尿、食欲下降、惡心嘔吐、周圍神經毒性和血紅蛋白減少的發生率顯著高于對照組（P<0.01或P<0.05），但兩組的咳嗽、疼痛、乏力、腹瀉、黏膜炎、心臟毒性、血小板下降、手足綜合征和粒細胞減少的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）（表4）。

3討論

研究證實阻斷新生血管生成可以抑制腫瘤生長[9-10]。阿帕替尼是一種選擇性抑制VEGFR酶的口服抗血管生成藥，其原理是通過組織血管內皮生長因子與VEGFR結合，從而阻斷絲裂原活化蛋白激酶的信號通路來拮抗血管生成[11-12]。替吉奧是一種新型的口服的抗腫瘤生物制劑，主要通過細胞毒性作用和血管抑制作用來達到抗腫瘤的效果：細胞毒性作用直接作用于腫瘤細胞，從而抑制腫瘤細胞復制；血管抑制作用則是抑制血管內皮細胞增殖來抑制新生血管生成[13-14]。這兩種藥物都具有抑制血管生成的作用，因此本研究采用這兩種藥物合用治療晚期胃癌。endprint

本研究結果表明，阿帕替尼聯合替吉奧二線治療晚期胃癌的總緩解率和疾病控制率均顯著高于對照組，證明阿帕替尼聯合替吉奧二線用藥具有良好的臨床療效，比單純采用替吉奧化療的效果更好。但對兩組患者的營養狀況和生活質量調查發現，阿帕替尼與替吉奧二線聯合用藥后患者的生活質量和營養狀況顯著下降，雖然這個結果可能與研究樣本量小，研究時間短有關，而且本研究未進行遠期跟蹤調查，所以上述聯合用藥是否會影響患者的生存尚不明確。但對兩組患者的不良反應比較發現，阿帕替尼聯合替吉奧二線治療組的患者的胸悶、高血壓、蛋白尿、食欲下降、惡心嘔吐、周圍神經毒性和血紅蛋白減少不良反應的發生率顯著高于對照組，其他不良反應則無明顯區別。這與樊鑫鑫等[15]的研究結果基本一致，表明兩藥合用雖然可以提高療效，但不良反應和對患者生活質量、營養狀況的影響也會疊加，從而導致負面影響增強，因此，阿帕替尼聯合替吉奧二線用藥治療晚期胃癌患者的治療效果雖然可以肯定，但考慮到對患者的生活質量、營養狀況和不良反應的影響，其是否值得臨床推廣仍需進一步研究再下結論。

[參考文獻]

[1]鄒文斌，李兆申.中國胃癌發病率及死亡率研究進展[J].中國實用內科雜志，2014，34（4）：408-415.

[2]徐瑞華，金穎.晚期胃癌治療進展[A]//中國腫瘤內科進展中國腫瘤醫師教育[C].2014：1108-1113.

[3]Digklia A，Wagner AD.Advanced gastric cancer：current treatment landscape and future perspectives[J].World J Gastroenterol，2016，22（8）：2403-2414.

[4]Tegafur[J].Reactions Weekly，2016，1595（1）：198.

[5]楊學寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標準—RECIST[J].循證醫學，2004，4（2）：85-90.

[6]劉敏，張璐，孫麗華，等.遼寧省腫瘤化療患者KPS評分情況分析[J].中國腫瘤，2013，22（8）：635-637.

[7]蔡頌文，李偉，張月華，等.營養風險篩查NRS2002的臨床應用觀察[J].氨基酸和生物資源，2013，35（1）：61-64.

[8]鐘潤嫻，單鈺齊，朱結桃，等.抗腫瘤藥物不良反應調查與分析[J].北方藥學，2015，12（10）：144-145.

[9]Prager GW，Zielinski CC.Angiogenesis in cancer[M]//Biochemical basis and therapeutic implications of angiogenesis. New York：Springer，2013：335-356.

[10]Maione F，Giraudo E.Tumor angiogenesis：methods to analyze tumor vasculature and vessel normalization in mouse models of cancer[J].Methods Mol Biol，2015，1267：349-365.

[11]秦叔逵，李進.阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識[J].臨床腫瘤學雜志，2015（9）：841-847.

[12]Ding J，Chen X，Gao Z，et al.Metabolism and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor apatinib in humans[J].Drug Metab Dispos，2013，41（6）：1195-1210.

[13]Samuelsen AB，Schrezenmeir J，Knutsen SH.Effects of orally administered yeast-derived beta-glucans：a review[J].Mol Nutr Food Res，2014，58（1）：183-193.

[14]Tsuji W，Ishiguro H，Tanaka S，et al.Orally administered S-1 suppresses circulating endothelial cell counts in metastatic breast cancer patients[J].Int J Clin Oncol，2014， 19（3）：452-459.

[15]樊鑫鑫，呂慧芳，陳貝貝，等.替吉奧聯合阿帕替尼一線治療晚期胃癌的臨床效果觀察并文獻復習[J].中國醫學前沿雜志（電子版），2017，9（2）：63-67.

（收稿日期：2017-05-24 本文編輯：許俊琴）endprint