雙環醇片治療老年抗結核藥所致輕度藥物性肝損傷的效果及安全性觀察

王永素 張林

(鶴壁市傳染病醫院 河南 鶴壁 458000)

雙環醇片治療老年抗結核藥所致輕度藥物性肝損傷的效果及安全性觀察

王永素 張林

(鶴壁市傳染病醫院 河南 鶴壁 458000)

目的比較老年與中青年患者使用雙環醇片治療抗結核藥所致輕中度藥物性肝損傷(DILI)的效果及安全性。方法將鶴壁市傳染病醫院2013年8月至2016年8月因抗結核藥所致DILI的門診患者作為研究對象，分為老年組和中青年組，均采用雙環醇片進行保肝治療，治療2、4周后比較治療效果和安全性。結果老年組及中青年組治療2周后的有效率分別為77.3%和83.3%，4周后的有效率分別為90.9%和93.8%，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4周內老年組發生不良反應1例，中青年組無不良反應發生。結論雙環醇片在治療老年抗結核藥所致輕中度DILI的作用是安全高效的。

雙環醇片；老年；抗結核藥；藥物性肝損傷

結核病的有效治療方法為抗結核化學藥物治療。有研究發現抗結核治療過程中，<62歲肝功能損害發生率為8.12%，>60歲肝功能損害發生率為19.5%[1]。這說明老年人在使用抗結核藥物過程中更易發生藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)。由于老年人機體器官功能的衰退和合并疾病多，在選擇保肝藥物時應考慮到藥物的療效和安全性。相關指南指出雙環醇片安全性及療效好，可用于患有慢性肝炎的兒童、青少年及老年人[2]。有研究發現雙環醇片治療老年脂肪肝效果佳[3]。但對抗結核藥所致DILI的老年患者是否適用少見報道。本研究旨在了解雙環醇片治療老年抗結核藥所致輕度DILI患者的療效及安全性。

1 資料及方法

1.1研究對象將鶴壁市傳染病醫院2013年8月至2016年8月因抗結核藥物所致DILI的門診患者作為研究對象，分為老年組(≥60歲)和中青年組(18～59歲)，其中老年組44例，男18例，女26例，年齡60～79歲，平均(68.1±3.9)歲。中青年組48例，男19例，女29例，年齡18～55歲，平均(29.7±8.0)歲。經患者知情同意，并經醫院倫理委員會批準。

1.2入選標準①門診服用抗結核藥物治療的肺結核患者；②抗結核治療前肝功能檢查正常，而服藥期間發生肝損傷者；③排除其他引起肝功能異常的疾病，如病毒性肝炎、脂肪肝等；④年齡>18歲，無食物、藥物過敏史等；⑤患者肝功能指標符合丙氨酸轉移酶(ALT)<3正常上限(up limit of normal，ULN)、天冬氨酸轉移酶(AST)<3 ULN、總膽紅素(TBIL)<2.5 ULN，伴或不伴食欲不振、惡心、黃疸等癥狀。其中肺結核符合《肺結核診斷標準(WS288-2008)》的診斷標準[4]。DILI符合《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》中的診斷標準[5]。

1.3研究方法所有患者均在不停用抗結核藥物的情況下給予雙環醇片(25 mg/片，北京協和藥廠生產)25 mg/次，3次/d，口服。比較治療2、4周后的治療效果(臨床癥狀改善和肝功能恢復情況)和安全性(不良反應發生情況)。

1.4療效判定標準治療2、4周后進行療效判定。有效：肝功能各項指標恢復正常或恢復到治療前的50%以下和臨床癥狀緩解。無效：未達到有效的標準。其中臨床癥狀包括食欲不振、腹脹、乏力、黃疸、惡心等癥狀。

2 結果

2.1肝功能指標治療前、治療2周及4周后，兩組ALT和AST水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療前和治療2周后，兩組TBIL水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療4周后，兩組TBIL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2臨床療效兩組治療2、4周后有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標比較

表2 兩組治療2、4周后療效比較[n(%)]

2.3安全性治療4周內老年組發生不良反應1例，表現為食欲下降，給予多潘立酮片口服后癥狀改善。中青年組無不良反應發生。

3 結論

抗結核藥所致DILI是指在使用抗結核藥過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的變態反應所致的病理過程[5]。在我國，抗結核藥導致DILI發生率較高，為8%～30%，這也是DILI最常見的原因[6]。DILI通常發生在抗結核治療后3個月內[7]。抗結核藥所致DILI的確切機制尚不十分清楚。肝臟是大多數藥物代謝轉化的器官，藥物及其代謝產物極易導致DILI。DILI的主要機制有：①藥物所產生的代謝產物(初級化合物)對肝臟的直接毒性作用，為可預見性肝損傷；②特異質性肝損傷，為不可預見性肝損傷，屬于超敏反應。在很多DILI實際病例中，導致肝臟毒性的具體機制和影響因素并不明確[8]。

雙環醇片(商品名百賽諾，化學名4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-雙亞甲二氧基-2-羥甲基-2’-甲氧羰基聯苯)是我國人工合成的一類抗慢性肝炎病毒新藥。它可通過清除自由基、保護肝細胞膜和線粒體，使肝細胞核DNA免受損傷及減少細胞凋亡的發生，具有明顯的肝細胞保護作用和一定的抗肝炎病毒作用。

對藥物所致的肝損傷患者，雙環醇片可快速恢復肝功能指標，對于合并DILI高危因素的患者，預防性應用雙環醇片可明顯減少DILI發生率，保障原發病治療的順利進行[9]。有學者對雙環醇片治療DILI的綜合效果和不良反應進行了Meta分析，結果顯示，與其他抗炎保肝藥物(甘草酸二銨膠囊、硫普羅寧片、水飛薊賓膠囊等)相比，口服雙環醇片治療能更顯著改善患者的血清生化指標水平，總有效率高于對照組，所有納入文獻，均未顯示嚴重的不良事件[10]。本研究發現，兩組患者使用雙環醇片治療2周和4周后轉氨酶恢復的效果相當，但TBIL在治療2周時存在差異，考慮可能與老年組治療前TBIL較中青年組偏高有關。老年人發生藥物性肝損傷膽汁淤積型較中青年更為多見[11-12]，本研究中治療前老年組TBIL高于中青年組，進一步驗證了此結論。兩組患者治療4周后的總體有效率為92.4%，療效顯著。兩組治療2、4周后有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，這說明老年人使用雙環醇片治療與中青年人療效相當。由此可見雙環醇片用于老年人的療效是可靠的。

另外，本研究中發現雙環醇片安全性高，僅在老年組中發現1例發生不良反應，表現為食欲下降，中青年組中未發生不良事件。1項關于雙環醇片不良反應的薈萃分析顯示，1 782例患者發生頭暈11例，無特殊處理后消失；乏力1例，惡心1例，納差3例，均程度較輕，無嚴重不良事件的報道[13]。同樣證實了雙環醇片具有較高的安全性。

由此可見，雙環醇片在治療老年抗結核藥所致輕度DILI的作用是安全高效的。在使用抗結核藥物過程中，因輕度藥物性肝損傷的患者，可在不停用抗結核藥物的同時，使用雙環醇片保肝治療。本研究的病例數較少，應擴大樣本量進一步研究。另外因本研究選擇的病例肝功能ALT<3 ULN和TBIL<2 ULN，臨床癥狀輕，屬于輕中度藥物性肝損傷，對于重度及以上藥物性肝損傷患者的效果及安全性如何尚需深入探討。

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[8] Grant L M,Rockey D C.Drug-induced liver injury[J].Curr Opin Gastroenrol,2012,28(3):198-202.

[9] 雙環醇片臨床應用專家委員會.雙環醇片臨床應用專家建議[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2014,8(6):875-879.

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Efficacyandsafetyofbicyclolinthetreatmentofdrug-inducedliverinjurycausedbyanti-tuberculosisdrugsinelderlypatients

Wang Yongsu，Zhang Lin

(HebiCityHospitalOfInfectiousDiseases,Hebi458000,China)

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of bicyclol in the treatment of mild drug-induced liver injury (DILI) induced by antituberculosis drugs in elderly patients and middle-aged patients.MethodsThe outpatients of DILI caused by anti-TB drugs were divided into the elderly group and the middle-aged group. The patients were treated with bicyclol tablets. The efficacy and safety were compared after 2 and 4 weeks of treatment.ResultsThe effective rates of the two groups were 77.3% and 83.3% after 2 weeks respectively, the effective rates were 90.9% and 93.8% after 4 weeks respectively, the differences were all not statistically significant (P>0.05). The total effective rate was 92.4% after 4 weeks. In 4 weeks of treatment, 1 case of adverse reaction occurred in the elderly group, and there was no adverse reaction in the young group.ConclusionIt is safe and efficient on bicyclol tablets in the treatment of mild drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs in elderly patients.

bicyclol；elderly；anti-tuberculosis drug；drug-induced liver injury

R 575

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.19.006

2017-01-10)