聯合蠟樣芽孢桿菌治療方案根治幽門螺桿菌的臨床療效

熊良圣 郭玉華 謝萍

[摘要] 目的 探討聯合蠟樣芽孢桿菌制劑的不同根治方案對根除幽門螺桿菌（H.pylori，Hp）的臨床療效。 方法 將200例Hp陽性并符合根除指征患者隨機分成4組，分別接受標準PPI三聯方案、聯合蠟樣芽孢桿菌的標準PPI三聯方案、鉍劑經典四聯方案和聯合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經典四聯方案治療，療程10 d，蠟樣芽孢桿菌制劑使用14 d；治療結束后所有方案均停用抗生素4周、PPI 3周后，行13C，14C尿素呼氣試驗（13C，14C-UBT）檢測Hp，治療期間隨訪觀察患者不良反應的發生情況。 結果 標準PPI三聯方案、聯合蠟樣芽孢桿菌的標準PPI三聯方案、鉍劑經典四聯方案、聯合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經典四聯方案對Hp根除率分別是70.00%、74.00%、88.71%和90.00%，治療期間不良反應的發生率分別為16.67%、4.00%、19.35%和6.00%；含鉍劑的經典四聯治療方案對Hp的根除率明顯高于以標準PPI三聯為主的治療方案，差異有統計學意義（P<0.05）；聯合蠟樣芽孢桿菌的治療方案不良反應發生率低于不含蠟樣芽孢桿菌的治療方案，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 聯合蠟樣芽孢桿菌制劑的治療方案對Hp的根除率無明顯提高，但可降低治療期間不良反應的發生率，提高患者治療的依從性。

[關鍵詞] 蠟樣芽孢桿菌；益生菌；幽門螺桿菌；藥物治療

[中圖分類號] R725.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）28-0027-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of different radical treatment protocols of combined Bacillus cereus preparation for the eradication of helicobacter pylori（Hp）. Methods 200 patients who were Hp-positive and complied with eradication indications were randomly divided into 4 groups. They were treated with the standard PPI triple therapy protocol， the standard PPI triple therapy protocol combined with Bacillus cereus， the classic bismuth quadruple therapy protocol， and the classic bismuth quadruple therapy protocol combined with Bacillus cereus. The course of treatment was 10 days， and Bacillus cereus preparation was used for 14 days； after the end of treatment， antibiotics were stopped for 4 weeks and PPI was stopped for 3 weeks in all protocols， and Hp was detected by 13C， 14C urea breath test（13C， 14C-UBT）. During the treatment， the occurrence of adverse reactions in patients were observed in follow-up visits. Results The eradication rate to Hp in the standard PPI triple therapy protocol， the standard PPI triple therapy protocol combined with Bacillus cereus， the classic bismuth quadruple therapy protocol， and the classic bismuth quadruple therapy protocol combined with Bacillus cereus were 70.00%， 74.00%， 88.71%， and 90.00% respectively. The incidence rate of adverse reactions during treatment was 16.67%， 4.00%， 19.35%， and 6.00%， respectively； the eradication rate to Hp in the classic bismuth quadruple therapy protocol was significantly higher than that in the standard PPI triple therapy protocol， and the difference was statistically significant（P<0.05）； the incidence rate of adverse reactions in the treatment protocol combined with Bacillus cereus was lower than that in the treatment protocol not combined with Bacillus cereus， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The treatment protocol combined with Bacillus cereus preparation has no significant improvement on the eradication rate to Hp， but it can reduce the incidence rate of adverse reactions during treatment and improve the treatment compliance of patients.

[Key words] Bacillus cereus； Probiotics； Helicobacter pylori （Hp）； Medical treatment

目前我國居民幽門螺桿菌（H.pylori，Hp）的感染率仍然很高，Hp與胃、十二指腸疾病的相關性已被大量的基礎與臨床研究所證實[1，2]，而根除Hp治療是阻斷其致病性的最有效措施。但隨著臨床上Hp根除治療的廣泛開展，其中不乏有治療指征掌握不嚴或治療方案不規范等問題，加上我國居民對抗生素的耐藥率不斷增高的現實因素，近年來標準PPI三聯治療方案對Hp的根除率明顯下降，延長療程的效果也十分有限，并增加不良反應及并發癥的發生風險。本研究觀察了聯合蠟樣芽孢桿菌制劑的不同治療方案對Hp的根治效果及不良反應發生情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年4月間到江西省宜春市人民醫院消化內科門診就診并符合Hp根治指征的患者200例。納入標準：①快速尿素酶試驗（Rapid urease test，RUT）及13C，14C尿素呼氣試驗（13C，14C urea breath test，13C，14C-UBT）均為陽性，并符合Hp根除指征（胃炎、胃十二指腸潰瘍）；②本次治療前6周內未使用過抗生素及微生態制劑；③本次治療前4周內未使用過PPI和H2受體阻滯劑；④年齡18～70周歲，男女不限。排除標準：①消化性潰瘍合并活動性潰瘍出血、穿孔或幽門梗阻；②有上消化道手術史、惡性腫瘤；③對有關藥物過敏，本次治療前4周內服用過鉍劑或規律服用過NSAID；④伴心、肺、肝、腎等器官功能不全，妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 試驗分組

將患者隨機分為4組：標準PPI三聯組32例（失訪2例），男19例，女11例，年齡18～65歲，平均40.1歲；聯合蠟樣芽孢桿菌的標準PPI三聯組50例，男30例，女20例，年齡19～67歲，平均41.5歲；鉍劑經典四聯組68例（失訪6例），男42例，女20例，年齡18～68歲，平均40.9歲；聯合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經典四聯組50例，男33例，女17例，年齡20～66歲，平均41.2歲。組間具有可比性。所有患者均簽署知情同意書并經醫院倫理委員會批準。

1.3 治療方法

標準PPI三聯組給予奧米拉唑20 mg+克拉霉素0.5 g+阿莫西林1000 mg，每日2次，共10 d；聯合蠟樣芽孢桿菌的標準PPI三聯組另加蠟樣芽孢桿菌片0.64 g，每日3次，于抗生素后2 h服用，共14 d；鉍劑經典四聯組給予奧米拉唑20 mg+克拉霉素0.5 g+阿莫西林1000 mg，每日2次，膠體酒石酸鉍膠囊165 mg，每天4次，共10 d；聯合蠟樣芽孢桿菌鉍劑經典四聯組另加蠟樣芽孢桿菌片0.64 g，每日3次，于抗生素后2 h服用，共14 d。

1.4 藥物來源

蠟樣芽孢桿菌片（常復康）為揚州市星斗藥業有限公司產品，國藥準字H32025780；奧美拉唑為無錫阿斯利康制藥有限公司產品，克拉霉素為上海雅培制藥有限公司產品，阿莫西林為珠海聯邦制藥股份有限公司產品；膠體酒石酸鉍膠囊為山西新寶源制藥有限公司產品，國藥準字H20059772。

1.5 療效標準

所有患者于治療結束并停藥4周后行13C，14C-UBT檢測，陰性（<100 dpm/mmol CO2）[2]判斷為Hp根除，觀察治療期間（2周內）四組患者的不良反應的發生情況（如惡心、食欲減退、腹脹、便秘、口腔金屬味及頭暈乏力等）。

1.6 統計學處理

所有數據采用SPSS 13.0統計軟件分析處理，計數資料以率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Hp根除率情況

標準PPI三聯組、聯合蠟樣芽孢桿菌的標準PPI三聯組、鉍劑經典四聯組和聯合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經典四聯組的Hp根除率分別為70.00%（21/30）、74.00%（37/50）、88.71%（55/62）和90.00%（45/50），包含鉍劑的經典四聯治療方案Hp根除率明顯高于以標準PPI三聯為主的治療方案，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）；而聯合蠟樣芽孢桿菌制劑的治療方案與未使用組相比，根除率雖有一定程度增高但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 治療依從性與不良反應

200例患者中共有192例完成全部療程并接受復查，8例中斷治療（其中標準PPI三聯組2例，鉍劑的經典四聯組6例）。治療期間標準PPI三聯組中出現惡心、食欲減退、腹脹3例，頭暈乏力2例；聯合蠟樣芽孢桿的標準PPI三聯組中，出現乏力、頭暈2例；鉍劑經典四聯組中出現惡心、食欲減退、口腔金屬味5例，腹脹便秘5例，頭暈乏力2例；聯合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經典四聯組中出現乏力、頭暈3例；四組不良反應發生率分別為16.67%（5/30）、4.00%（2/50）、19.35%（12/62）和6.00%（3/50），聯合蠟樣芽孢桿菌制劑的治療方案不良反應較低，與未使用組之間比較差異有統計學意義。見表1。

3 討論

PPI聯合二種抗生素的三聯方案是標準的根除Hp治療方案，近10年來，由于Hp菌株變異及耐藥菌株的出現，使得Hp的根除率逐漸下降，國內多中心臨床對照研究顯示，Hp對克拉霉素、甲硝唑的耐藥率分別為27.6%和75.6%，含克拉霉素、甲硝唑治療方案的Hp根除率在70%～80%之間[2，3]，非鉍劑的四聯根除方案（伴同療法和序貫療法）因療效不理想，在成人根除Hp的治療中已被摒棄[4-6]，探索更加有效的Hp根除方案是臨床工作的重要任務之一；本研究結果顯示標準PPI三聯方案的Hp根除率為70.00%，含鉍劑經典四聯方案為88.71%，與國內文獻報道基本一致，略低于14 d療程的根除率[2]；而聯合蠟樣芽孢桿菌的鉍劑經典四聯方案根除率達90.00%，且不良反應少，值得臨床進一步研究。

標準PPI三聯治療方案根治Hp時易導致腸道菌群失調，延長療程者尤其明顯，同時抑酸劑使胃內酸度降低，導致有害菌過多停留于胃或到達腸道造成胃腸功能紊亂；而含鉍劑的治療方案又進一步增加了胃腸道不良反應的發生，理論上聯合益生菌制劑可減輕或消除根除Hp所導致的腸道微生態失衡[2]。國外基于動物模型的體內和體外研究發現乳桿菌、雙歧桿菌和酵母菌屬等益生菌種可以阻止Hp在胃黏膜的定植黏附和生長[7-9]；臨床試驗也初步證實含雙岐桿菌、乳桿菌、枯草桿菌、酪酸梭菌的益生菌制劑可以降低胃內Hp定植的密度，益生菌可以作為Hp根除治療的有效補充，增加根除率，降低復發率和減少抗生素應用帶來的不良反應等[10-12]。

蠟樣芽孢桿菌是需氧芽孢桿菌，口服進入腸道消耗腸道內過多的氧，產生缺氧環境，促進厭氧菌生長形成生物學屏障，抑制致病菌生長，從而調整腸道菌群失調，目前已經作為益生菌主要用于微生態制劑[7-9]；而從蠟樣芽孢桿菌中分離到環狀桿菌肽在腸腔內形成抑菌屏障，可直接抑制或殺死多種腸道致病菌包括革蘭陽性和陰性菌[9-11，13-14]；此外，蠟樣芽孢桿菌產生的亞硝酸鹽還原酶能降解胃腸道內的亞硝酸鹽，對抗Hp及其毒素的亞硝化作用[15]，理論上可降低胃癌、腸癌等的發生風險。本次臨床研究中，聯合蠟樣芽孢桿菌制劑的治療方案（無論是標準PPI三聯或鉍劑經典四聯）對Hp的根除率均有一定程度的提高，但根除率升高不顯著，與原治療方案組間比較差異均無統計學意義，這可能與蠟樣芽孢桿菌制劑主要作用于腸道菌群有關，并可明顯降低根治Hp期間不良反應的發生率，提高患者治療的依從性，因此可作為臨床根除Hp治療時的有益補充。但聯合蠟樣芽孢桿菌制劑根除Hp治療增加了患者的治療成本，其服藥時機與療程等問題還需進一步探索研究，且本次研究病例數較少，尚需要進一步擴大研究樣本和設計更加嚴格的隨機對照試驗來驗證。

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（收稿日期：2018-04-25）