長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合促性腺激素釋放激動(dòng)劑腹腔鏡術(shù)腔沖洗在子宮內(nèi)膜異位癥治療中的應(yīng)用效果

孟憲寧 李紅霞 霍志平 吳亞男 王宏利 郝媛媛

[摘要] 目的 探討長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合促性腺激素釋放激動(dòng)劑腹腔鏡術(shù)腔沖洗在子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）治療中的應(yīng)用效果。 方法 選擇2014年1月～2016年12月中國(guó)石油天然氣總公司中心醫(yī)院擇期行腹腔鏡手術(shù)治療的EMS患者69例為研究對(duì)象，根據(jù)術(shù)中沖洗方法不同將其分為兩組，對(duì)照組34例采用腹腔鏡電凝燒灼術(shù)，術(shù)中以0.9%生理鹽水1000 mL反復(fù)沖洗盆腔；研究組35例治療方法同對(duì)照組，術(shù)中沖洗以0.9%生理鹽水500 mL+20 mg地塞米松及0.9%生理鹽水+曲普瑞林3.75 mg，先以生理鹽水地塞米松灌洗液沖洗，再以曲普瑞林稀釋液灌洗。觀察兩組患者術(shù)前及術(shù)后3、6、12個(gè)月時(shí)間痛經(jīng)、盆腔痛及性交痛情況，炎性因子水平變化；術(shù)后隨訪1年，觀察兩組患者受孕、復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 兩組術(shù)后1、3 d炎性因子C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均低于同組術(shù)前（P < 0.05）；研究組術(shù)后1 d CRP、IL-6及TNF-α水平均低于同期對(duì)照組（P < 0.05）；兩組術(shù)后3、6、12個(gè)月視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分均低于同組治療前（P < 0.05），研究組術(shù)后6、12個(gè)月VAS評(píng)分低于對(duì)照組同期（P < 0.05）；術(shù)后隨訪1年，研究組自然受孕率為65.71%，高于對(duì)照組的38.24%（P < 0.05），研究組復(fù)發(fā)率為2.86%，低于對(duì)照組的29.41%（P < 0.05），兩組隨訪期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合促性腺激素釋放激動(dòng)劑腹腔鏡術(shù)腔沖洗在治療EMS中，可降低炎性因子水平及術(shù)后疼痛度，提高1年自然受孕率，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 糖皮質(zhì)激素；促性腺激素釋放激動(dòng)劑；腹腔鏡；術(shù)腔沖洗；子宮內(nèi)膜異位癥

[中圖分類號(hào)] R711.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）10（b）-0074-05

[Abstract] Objective To explore the application effect of long acting glucocorticoid combined with gonadotropin releasing agonist laparoscopic irrigation in endometriosis （EMS）. Methods From January 2014 to December 2016， 69 patients with EMS treated by laparoscopic surgery in Central Hospital of China National Petroleum Company were selected as the study objects. Patients were divided into two groups according to washing methods. Thirty-four cases in the control group， and laparoscopic electrocoagulation and cauterization were used to wash pelvic cavity repeatedly with 1000 mL of 0.9% physiological saline during operation. Thirty-five cases in the experimental group were treated with the same method as the control group. Intraoperative irrigation was done with 0.9 % saline 500 mL + 20 mg Dexamethasone and 0.9% saline + Triptorelin 3.75 mg， first with saline Dexamethasone lavage fluid， and then with Triptorelin diluent lavage. The changes of dysmenorrhea， pelvic pain， sexual intercourse pain and inflammatory factor levels in the two groups before and after operation for 3， 6 and 12 months were observed. All patients were followed up for 1 year after operation， and the pregnancy， recurrence and adverse reactions were observed. Results One day and three day after operation， the serum levels of C reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor （TNF-α） in the two groups were lower than those before operation（P < 0.05）. One day after operation， the levels of CRP， IL-6， and TNF-α in the experimental group were lower than those of the control group （P < 0.05）； the visual analogue score （VAS） scores at 3 and 12 months postoperatively in both groups were lower than those before operation； and the 3， 6 and 12 months postoperatively were lower than those before the same group （P < 0.05）， 6 and 12 month postoperative the VAS scores of the study group were lower than those of the control group（P < 0.05）. The rate of spontaneous pregnancy in the experimental group was 65.71%， higher than that in the control group （38.24%， P < 0.05）， and the recurrence rate in the study group was 2.86%， lower than that in the control group （29.41%， P < 0.05）. During the one year of follow-up period， there was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Glucocorticoid combined with gonadotropin-releasing hormone agonist laparoscopic surgical cavity rinse in the treatment of EMS can reduce the levels of inflammatory factors and the degree of postoperative pain， improve the one year natural pregnancy rate， and it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Glucocorticoid； Gonadotropin-releasing hormone agonist； Laparoscope； Cavity irrigation； Endometriosis

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）簡(jiǎn)稱“內(nèi)異癥”，是婦產(chǎn)科常見(jiàn)良性疾病，至今病因不明，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由于具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜侵襲子宮內(nèi)膜以外其他部位引發(fā)，與環(huán)境、遺傳、免疫及炎性反應(yīng)等多因素有關(guān)，具有治愈率低下、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)[1]。發(fā)病人群以孕齡期婦女為主，發(fā)病率受地區(qū)、文化程度等影響。隨著我國(guó)全面放開(kāi)二胎政策，發(fā)病率逐年增高，甚至有部分地區(qū)發(fā)病率高達(dá)30%以上[2]。EMS的臨床癥狀以不孕、性交痛、盆腔痛及進(jìn)行性痛經(jīng)加重等為主，給患者及其家庭帶來(lái)嚴(yán)重痛苦。腹腔鏡聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療是目前公認(rèn)的有效治療方案，腹腔鏡對(duì)EMS的診斷及辨別疾病炎癥程度均具有重要意義，術(shù)后給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑以調(diào)節(jié)垂體分泌狀態(tài)，降低促性腺激素分泌水平，以預(yù)防殘留病灶擴(kuò)散[4]。雖然取得一定效果，但治療同時(shí)也帶來(lái)陰道干澀、性欲降低、潮熱、盜汗、骨密度降低等藥物不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致記憶力減退、抑郁及腹腔鏡術(shù)后遠(yuǎn)期粘連等，影響治療效果，增加患者不適癥狀，對(duì)患者身心健康及家庭和諧影響頗大。隨即有學(xué)者提出反向添加法，即在術(shù)后給予小劑量促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，以降低藥物不良反應(yīng)，降低對(duì)患者身心及其家庭的影響，但腹腔鏡術(shù)后粘連仍難以解決。筆者借鑒內(nèi)鏡術(shù)后，給予糖皮質(zhì)激素術(shù)腔沖洗，以降低局部炎性反應(yīng)，改善局部水腫及微循環(huán)，提高治療效果，降低遠(yuǎn)期粘連并發(fā)癥，取得滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2016年12月在中國(guó)石油天然氣總公司中心醫(yī)院擇期行腹腔鏡手術(shù)治療EMS患者69例，所有患者均經(jīng)病理證實(shí)，美國(guó)生育協(xié)會(huì)修正的EMS分期（r-AFS）標(biāo)準(zhǔn)[3]Ⅲ期以上，年齡19～39歲，病程1～5年，所有患者均為計(jì)劃妊娠對(duì)象。排除對(duì)本次研究藥物過(guò)敏，肝腎功能異常，合并惡性疾病、高血壓、糖尿病等對(duì)本次研究有干擾疾病的患者；排除有手術(shù)禁忌證的患者。按照沖洗方法的不同將患者分為兩組，研究組35例，年齡19～38歲，平均（32.54±6.28）歲；病程1～3年，平均（1.65±0.37）年；有生育史16例；所有患者均有不同程度疼痛，其中痛經(jīng)21例，下腹痛或性交痛10例，痛經(jīng)與下腹痛或性交痛伴隨出現(xiàn)4例。對(duì)照組34例，年齡19～39歲，平均（33.17±6.95）歲；病程1～4年，平均（1.82±0.54）年；有生育史14例；所有患者均有不同程度疼痛，其中痛經(jīng)19例，下腹痛或性交痛9例，痛經(jīng)與下腹痛或性交痛伴隨出現(xiàn)6例。兩組患者年齡、病程、疼痛情況、生育史等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均于月經(jīng)干凈后3～7 d行腹腔鏡手術(shù)治療?；颊呷⊙雠P位，全麻下實(shí)施手術(shù)，常規(guī)做2孔切口，建立氣腹等。植入探頭后，詳細(xì)探查盆腔，對(duì)異位病灶采取電凝燒灼術(shù)，粘連部采用鈍性剝離配合雙極電凝分離。對(duì)術(shù)前檢查有輸卵管通暢度欠佳患者，給予亞甲藍(lán)高壓通液術(shù)治療，必要時(shí)給予輸卵管傘端造口術(shù)。對(duì)照組給予0.9%生理鹽水1000 mL反復(fù)沖洗盆腔，至灌洗液清澈透明為度。研究組以0.9%生理鹽水500 mL+20 mg地塞米松及0.9%生理鹽水+曲普瑞林（商品名：達(dá)菲林；廠家：益普生法國(guó)生物技術(shù)公司；規(guī)格：3.75 mg/支；批準(zhǔn)文號(hào)：H20110290）3.75 mg，先以生理鹽水地塞米松灌洗液沖洗，再以曲普瑞林稀釋液灌洗，至清澈透明為度。術(shù)中以電凝止血，創(chuàng)面涂幾丁糖以預(yù)防術(shù)后粘連。兩組患者術(shù)后3 d后均給予曲普瑞林肌肉注射3.75 mg/次，后每隔4周肌注1.875 mg，6個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪

詳細(xì)記錄兩組患者術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間疼痛情況、炎性因子水平變化。炎性因子：CRP（C反應(yīng)蛋白）、IL-6（白細(xì)胞介素-6）、TNF-α（腫瘤壞死因子-α）。CRP采用散射比濁法檢測(cè)，IL-6及TNF-α采用ELISA雙抗夾心法，試劑均為北京生物科技有限公司提供。疼痛包括：痛經(jīng)、盆腔痛及性交痛。術(shù)后均隨訪1年，由專人定期電話隨訪，了解患者受孕及不良反應(yīng)情況。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

疼痛度評(píng)定采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）進(jìn)行評(píng)估，包括痛經(jīng)程度、盆腔痛及性交痛綜合評(píng)分，分別于術(shù)前，術(shù)后3、6、12個(gè)月進(jìn)行評(píng)定，總分10分，0分為無(wú)疼痛，10分為疼痛劇烈無(wú)法忍受[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)前后兩組炎性因子水平比較

術(shù)前兩組患者CRP、IL-6、TNF-α比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；術(shù)后1、3 d兩組患者CRP、IL-6、TNF-α水平與本組術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；術(shù)后1、3 d研究組患者CRP、IL-6、TNF-α水平與對(duì)照組同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 手術(shù)前后兩組疼痛度水平比較

術(shù)前兩組患者VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；術(shù)后3、6個(gè)月兩組患者VAS評(píng)分與本組術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后1年研究組患者VAS評(píng)分與本組術(shù)后3個(gè)月及對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組自然受孕率及復(fù)發(fā)率比較

兩組1年內(nèi)累計(jì)自然受孕率及復(fù)發(fā)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較

兩組患者治療期間均有不同程度不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

EMS發(fā)病機(jī)制不明，無(wú)論是免疫、內(nèi)分泌、基因及環(huán)境等均不能完全闡明其機(jī)制，研究趨向主要認(rèn)為腹腔鏡不能完全破壞或清除病灶處異位細(xì)胞，存活的異位內(nèi)膜細(xì)胞受卵巢激素的滋養(yǎng)，并隨月經(jīng)周期產(chǎn)生經(jīng)血產(chǎn)生浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，經(jīng)血的不斷產(chǎn)生、吸收、纖維化等，對(duì)盆腔結(jié)構(gòu)造成破壞，繼續(xù)加重臨床癥狀[6-7]。異位內(nèi)膜細(xì)胞的存在、經(jīng)血的產(chǎn)生及吸收等均可對(duì)周圍組織造成影響，使周圍組織水腫、炎性因子產(chǎn)生增多等，均可加重臨床癥狀，增加術(shù)后粘連、盆腔阻滯活動(dòng)受限等，最終導(dǎo)致EMS復(fù)發(fā)，受孕率降低[8]。

相關(guān)研究結(jié)果顯示[9-10]，EMS及術(shù)后粘連均表現(xiàn)為炎性發(fā)展過(guò)程，術(shù)后早期疼痛多由炎性反應(yīng)刺激腹膜引發(fā)，遠(yuǎn)期疼痛多為粘連形成牽扯痛。本研究結(jié)果顯示，研究組術(shù)后1、3 d炎性因子CRP、IL-6及TNF-α水平均低于對(duì)照組（P < 0.05），提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑術(shù)腔沖洗可降低手術(shù)操作刺激，改善局部炎性狀態(tài)。糖皮質(zhì)激素作用強(qiáng)大，用于術(shù)后可降低手術(shù)創(chuàng)傷炎性因子的產(chǎn)生，降低局部水腫、血管擴(kuò)張作用。激活肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性，達(dá)到抗炎作用。糖皮質(zhì)激素具有一定免疫抑制作用，可降低T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等增殖，以減少白介素等炎性因子的合成和釋放，減少炎性反應(yīng)[11]。對(duì)創(chuàng)面血管生成具有抑制作用，用于腹腔鏡EMS術(shù)后可限制殘存內(nèi)膜細(xì)胞血液供應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)滋養(yǎng)，限制其生長(zhǎng)速度[12]。雖為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素但生物半衰期約為190 min，不能長(zhǎng)期限制殘存內(nèi)膜細(xì)胞生長(zhǎng)、改善局部炎性狀態(tài)，故仍需術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的EMS術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)最有效的藥物[13-14]，具有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面作用于卵巢及垂體，抑制卵巢激素分泌功能，體內(nèi)促卵泡生成素、促黃體生成素等水平降低，術(shù)區(qū)血管生成速度減慢，殘存內(nèi)膜細(xì)胞的滋養(yǎng)受限，導(dǎo)致殘存內(nèi)膜細(xì)胞及病灶逐漸萎縮、退化；另一方面作用于T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)分裂及增殖，提高機(jī)體對(duì)異位細(xì)胞殺傷、清除能力[15]；其次，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑對(duì)炎性因子具有一定抑制作用，以緩解局部水腫、炎性刺激等，降低術(shù)后復(fù)發(fā)及粘連形成。腹腔鏡術(shù)中給予大量生理鹽水沖洗，防粘連凝膠涂抹等，均可降低局部炎性因子水平，最終達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)及粘連的目的[16，18]。但筆者認(rèn)為，防粘連凝膠均具有一定促進(jìn)組織修復(fù)、緩和炎性因子等創(chuàng)面刺激作用，有可能對(duì)殘存內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生一定保護(hù)作用，增加術(shù)后復(fù)發(fā)，故本研究未使用防粘連凝膠制劑[19]。地塞米松與促性腺激素兩種藥物，均可影響T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞，可避免T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等過(guò)度增殖或抑制，避免局部炎性反應(yīng)過(guò)度，避免局部微循環(huán)受限。研究組術(shù)后6、12個(gè)月VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P < 0.05），同樣可印證以上結(jié)果，早期聯(lián)合沖洗以減少局部炎性因子聚集，降低炎性反應(yīng)程度。3 d后以促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑降低局部炎性因子，以達(dá)到避免粘連、促使殘留內(nèi)膜細(xì)胞凋亡等目的，緩解后期疼痛，降低對(duì)輸卵管影響，最終達(dá)到提高受孕率、降低復(fù)發(fā)率的目的[20-21]。本研究中，研究組1年自然受孕率高達(dá)65.71%，復(fù)發(fā)率僅為2.86%，進(jìn)一步證實(shí)了以上觀點(diǎn)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者隨訪1年不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）?？梢?jiàn)，長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素術(shù)腔沖洗并不增加藥物不良反應(yīng)。本研究存在一定缺陷，即未對(duì)患者卵巢儲(chǔ)備功能、卵巢分泌激素水平進(jìn)行研究[22]，且樣本量相對(duì)較少，有待于擴(kuò)大研究范圍，增加對(duì)卵巢功能影響研究，以更好地長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合促性腺激素釋放激動(dòng)劑說(shuō)明對(duì)EMS治療結(jié)局的影響。

綜上所述，長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合促性腺激素釋放激動(dòng)劑腹腔鏡術(shù)腔沖洗在治療EMS，可降低炎性因子水平及術(shù)后疼痛度，提高1年自然受孕率，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2018-05-03 本文編輯：任 念）