原發性乳腺神經內分泌腫瘤的臨床特征及預后分析

林偉+朱有志+陳祥錦

[摘要] 目的 對原發性乳腺神經內分泌腫瘤患者的臨床特征、治療及隨訪資料進行分析，提供更多的管理這種特殊類型乳腺癌的依據。 方法 回顧性分析2007年3月—2017年3月共36例病理確診為原發性乳腺神經內分泌腫瘤的病例資料，進行電話隨訪。 結果 36例患者中位年齡為 55 歲，30例行乳腺癌改良根治術，6例行乳腺癌單純乳房切除+腋窩前哨淋巴結活檢術，其中18例進行了術后化療，3例接受放療，有30例接受了內分泌治療。有2例在隨訪期間死亡。 結論 原發性乳腺神經內分泌腫瘤的臨床表現無特異性，應對其進行長期隨訪從而進一步總結出該類罕見疾病的診治特點及預后。

[關鍵詞] 乳腺神經內分泌腫瘤；臨床特征；隨訪

[中圖分類號] R5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）12（c）-0074-03

[Abstract] Objective This paper tries to analyze the clinical characteristics， treatments and follow-up datas of patients with primary breast neuroendocrine carcinomas， providing more evidence for the management of this particular type of breast cancer. Methods The 36 medical records of primary breast neuroendocrine carcinomas diagnosed by pathology were analyzed from March 2007 to March 2017， and the clinical datas were followed up by telephone. Results The median age of 36 patients was 55 years old. 30 underwent modified radical mastectomy， and 6 underwent simple mastectomy plus sentinel lymph node biopsy， and 18 received adjuvant chemotherapy， 3 received radiotherapy， and 30 received endocrine therapy. There were 2 deaths during the follow-up period. Conclusion The clinical manifestations of primary breast neuroendocrine carcinomas are nonspecific and long-term follow-up should be performed to further summarize the diagnosis， treatments and prognosis of the rare disease.

[Key words] Breast neuroendocrine carcinomas； Clinical features； Follow-up

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤，它可發生于包括胃、腸、肺、乳腺等全身各個器官組織[1]。其中，原發性乳腺神經內分泌腫瘤（neuroendocrine breast carcinomas，NEBC）發病率約占全部乳腺惡性腫瘤的 1%[2]。1963 年，Feyrter等[3]首先描述了一種具有和胃腸道及肺神經內分泌腫瘤相似的形態學特征的乳腺癌，并以具有神經內分泌特征的浸潤性乳腺癌來將其命名為[3]。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）于 2003 年對原發性 NEBC 進行了定義[4]。2012 年，WHO對 NEBC 重新定義為伴神經內分泌分化的癌具有與胃腸道和肺神經內分泌腫瘤類似的形態學特征。所有腫瘤均不同程度地表達神經內分泌標記。將 NEBC 為 3 個亞型，包括：高分化的乳腺神經內分泌腫瘤，低分化的乳腺神經內分泌癌及小細胞癌，和伴有神經內分泌分化的浸潤性乳腺癌[5]。原發性 NEBC 的發病率低，有研究報道該病的發病率約為4.1%[6] 。該研究對2007年3月—2017年3月期間在該院確診為NEBC 的36 例患者的臨床特征、治療及預后進行了回顧性分析，以對這種特殊類型乳腺癌提供更多管理依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集在福建醫科大學附屬第一醫院通過病理確診為 NEBC 的36例患者。

1.2 診斷標準

診斷原發性 NEBC 的金標準是病理檢查，包括術前腫塊穿刺活檢、術中冰凍檢查和術后病理。依據 2012 年WHO對于 NEBC 的定義及分類[5]，最終確定納入患者。

1.3 手術方法

對于確診為 NEBC 的患者，所行的手術方式包括乳腺癌單純乳房切除+腋窩前哨淋巴結活檢術及乳腺癌改良根治術。

1.4 術后治療及隨訪

整理病例資料和電話隨訪，包括是否完成所有治療，是否定期復診，是否有復發、轉移征象，是否存活。

2 結果

2.1 原發性 NEBC 的臨床特征

共確診36例 NEBC 患者。患者均為女性，中位確診年齡為 55 歲（年齡范圍在 33～77 歲，平均確診年齡為 51.1 歲）。20例因自己發現乳房腫塊就診于該院，16例因體檢乳腺彩超發現乳房腫塊就診該院。在36例患者中，乳房腫塊直徑在 1～3.5 cm之間，其中 25例（69.4%）腫塊位于左乳，11例（30.6%）腫塊位于右乳，30例行乳腺癌改良根治術，6例行乳腺癌單純乳房切除+腋窩前哨淋巴結活檢術。endprint

2.2 術后輔助治療

在 36 例患者中，18例行術后化療，其中16 例患者順利完成化療，有 2 例患者未能按計劃完成化療，主要原因是化療過程中出現了嚴重的化療不良反應。在納入患者中，有6例需要行放療，其中只有 3 例患者接受放療，另外3例患者拒絕放療。

通過電話隨訪，術后進行內分泌治療的有 30 例患者，根據患者月經狀態及經濟條件制定了不同的內分泌治療方案。6 例患者因激素受體陰性而無行內分泌治療的指征。

2.3 生存情況

中位隨訪48個月（7～115個月），2 例因乳腺癌術后伴全身多發轉移死亡，剩余 34 例仍然生存，并且無明顯復發轉移征象。

3 討論

原發性 NEBC 是一類十分罕見的乳腺腫瘤，于 1963 年被 Feyrter 和 Hartmann 首次描述[3]。近年來，NEBC逐漸進入人們的視線，引起越來越多的關注，然而這種罕見腫瘤的診斷、治療及長期預后仍存在諸多挑戰。Felicia等[7]對199例原發性乳腺神經內分泌癌患者進行研究，結果顯示該病發病的中位年齡為65歲。該研究中36例患者，發病的中位年齡為55歲。可能因樣本量較小，該研究的發病中位年齡較文獻報道低。但在36例患者中，確診年齡最小僅33歲，且隨訪過程中發生死亡，這提示著在年輕女性中，NEBC仍需要引起重視。

臨床上，該病出現類癌綜合征實屬罕見，多表現為乳房腫塊，偶有不可觸及的乳房病變或乳頭溢液[8] 。在該研究中，36例患者中有20例患者因可觸及的乳房腫塊就診于該院，所有患者均無出現類癌綜合征的體征，與文獻報道相似。針對乳腺神經內分泌腫瘤的起源，同胃腸道的神經內分泌腫瘤這類常會出現類癌綜合征的腫瘤是否一致，目前還尚無定論，需要進一步的研究來闡明其起源。

對NEBC 的綜合治療，國內外尚無權威的參考指南，多數按浸潤型導管癌處理。一般認為，外科手術治療為 NEBC 的首選治療 [9] ，根據患者的一般情況、腫瘤大小、淋巴結情況及患者意愿等選擇個性化的手術方式。術后，依據年齡、TNM分期以及分子分型制定術后輔助治療方案。在該研究中，36例患者全部按浸潤性癌的診療規范進行治療。內分泌治療對激素受體陽性的乳腺癌來說是必要的，有研究報道個體化的綜合治療，對于原發性 NEBC 患者預后的改善可起到重要作用[10]。該研究中有 30 例患者進行內分泌治療，且隨訪過程均未發現復發轉移，證明內分泌治療在一定程度上改善了激素受體陽性的神經內分泌乳腺腫瘤的預后，與文獻報道相似。

在預后方面，NEBC的預后在學術界仍有較大爭議。有研究報道， 與浸潤性乳腺癌相比原發性 NEBC的長期生存率及無復發轉移率均較低[9，11]。相反，也有一些文章報道原發性 NEBC 預后較浸潤性乳腺癌更好[12]。該研究中36例患者在隨訪期間出現2例死亡，其余患者均未出現腫瘤復發、轉移的征象，提示預后可能較好，與部分文獻研究相吻合。綜上所述，對于NEBC的預后還有待于更大樣本的數據研究和更長時間的隨訪來證實其特征和預后。

[參考文獻]

[1] Hauser H， Wolf G，Uranus S & Klimpfinger M. Neuroendoc rine tumours in various organ systems in a ten-year period [J]. Eur J Surg Oncol， 1995，21（3）：297-300.

[2] Lopez-Bonet E， Alonso-Ruano M， Barraza G， et al. Solid neuroendocrine breast carcinomas： incidence， clinico-pathological features and immunohistochemical profiling [J]. Oncol Rep，2008，20（6）：1369-1374.

[3] Feyrter F，G Hartmann.On the carcinoid growth form of the carcinoma mammae， especially the carcinoma solidum （gelatinosum） mammae[J].Frankf Z Pathol，1963（73）：24-39.

[4] Tavassoli FA，Deyilee P，editors.World Health Organization classi cation of tumours， pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs[N]. 1st ed. Lyon： IARC Press， 2003.

[5] Lakhani SR，Ellis IO，Schnitt SJ，et al.World Health Organiza tion classi cation of tumours of the breast[M]. 4th ed. Lyon： IARC Press， 2012.

[6] Kwon SY，Bae YK，Gu MJ，et a1.Neuroendocrine differentiation correlates with hormone receptor expression and decreased survival in patients with invasive breast carcinoma[J].Histopathology，2014（64）：647-659.

[7] Hare F，Giri S，Patel JK，et al.Apopulation—based analysis of out comes for small cell carcinoma of the breast by tumor stage and the use of radiation therapy[J].Springerplus，2015，21（4）：138-144.

[8] 茅楓， 潘博， 孫強， 等.乳腺神經內分泌癌的臨床診斷和治療：10例報道及文獻回顧[J]. 腫瘤， 2013， 33（2）： 171-176.

[9] Cloyd JM，Yang RL，Allison KH，et al.Impact of histological subtype on long-term outcomes of neuroendocrine carcinoma of the breast[J].Breast Cancer Res Treat，2014（148）：637-644.

[10] Yildirim Y， Elagoz S， Koyuncu A， et al. Management of neuroendocrine carcinomas of the breast： A rare entity [J]. Oncol Lett， 2011，2（5）：887-890.

[11] Adams RW， Dyson P， Barthelmes L. Neuroendocrine breast tumours： breast cancer or neuroendocrine cancer presenting in the breast[J]. Breast， 2014， 23（2）： 120-127.

[12] Rovera F，Masciocchi P，Coglitore A，et al.Neuroendocrine careinomas of the breastiJ].Int J Surg，2008，6（9）：113-115.

（收稿日期：2017-11-21）endprint