人血清附睪蛋白4檢測在卵巢癌診斷中的價值分析

劉聯斌+周茂華++余瑛2++薛靈++李榮++王琪+周小娟+林煒

[摘要]目的 通過對卵巢癌、卵巢良性腫瘤、健康人群人附睪蛋白4（HE4）、CA125檢測，探討HE4在卵巢癌診斷中的應用價值。方法 選取贛州市腫瘤醫院2015年5月～2016年12月符合入選標準的病例，采用電化學發光（ECL）檢測法對57例卵巢癌患者（卵巢癌組）、49例卵巢良性腫瘤患者（卵巢良性腫瘤組）及100例體檢健康者（對照組）的血清HE4水平進行檢測，并與CA125的檢測數值結果進行比較分析。結果 卵巢癌組的血清HE4水平為（329.7±215.3）pmol/L，顯著高于卵巢良性腫瘤組的（37.6±25.3）pmol/L和對照組的（23.5±9.1）pmol/L，差異均有統計學意義（P<0.01）。HE4診斷卵巢癌的敏感度和特異度較高，不同方法聯合HE4及CA125檢測卵巢癌的敏感度和特異度可分別達到91.23%和95.91%，較單一腫瘤標志物的檢測更具優勢。結論 血清中HE4水平對卵巢癌具有較高的診斷價值，是診斷卵巢癌新的血清腫瘤標志物之一。

[關鍵詞]人附睪蛋白4；卵巢癌；腫瘤標志物；診斷

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）1（c）-0126-03

Value analysis of serum human epididymis protein 4 in the diagnosis of ovarian cancer

LIU Lian-bin1 ZHOU Mao-hua1 YU Ying2 XUE Ling1 LI Rong3 WANG Qi2 ZHOU Xiao-juan1 LIN Wei1

1.Department of Clinical Laboratory，Tumor Hospital of Ganzhou City in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China；2.Department of Gynecology，Tumor Hospital of Ganzhou City in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China；3.Department of Pathology，Tumor Hospital of Ganzhou City in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China

[Abstract]Objective To explore the application value of HE4 in the diagnosis of ovarian cancer by detecting human epididymal protein 4 （HE4） and CA125 in ovarian cancer，benign ovarian tumor and healthy population.Methods From May 2015 to December 2016，the cases that conform to the criteria for admission in Tumor Hospital of Ganzhou City were selected.The serum level of HE4 of 57 cases of patients with ovarian cancer （the ovarian cancer group），49 cases of ovarian benign tumor patients （the benign ovarian tumor group） and 100 healthy people （the control group） were detected by electrochemiluminescence （ECL） detection method，and the results were compared with the detection results of CA125.Results The level of serum HE4 in the ovarian cancer group was （329.7±215.3） pmol/L，which was significantly higher than that in the ovarian benign tumor group （[37.6±25.3] pmol/L） and in the control group （[23.5±9.1] pmol/L），with significant difference （P<0.01）.The sensitivity and specificity of HE4 in the diagnosis of ovarian cancer were higher.The sensitivity and specificity of HE4 and CA125 in the detection of ovarian cancer with different methods could reach 91.23% and 95.91% respectively，which were more advantageous than that in the single tumor markers.Conclusion The serum level of HE4 has high diagnostic value for ovarian cancer，and it might be a markers in the diagnosis of ovarian cancer.

[Key words]Human epididymis protein 4；Ovarian cancer；Tumor markers；Diagnosisendprint

目前，卵巢癌是世界上引起婦女死亡的第五大原因。根據美國癌癥協會（ACS）作出的詳細統計[1]，每75名婦女就有1名可能患卵巢癌，每100名中就有1例死于卵巢癌。ACS統計美國平均每年約有22 000例婦女確診為卵巢癌，并且每年約有14 000名婦女死于該病[2]。起源于卵巢上皮的卵巢上皮癌是卵巢癌中最常見的病理類型，占總病例的85%～90%。卵巢上皮癌根據病理特點又分為以下幾種不同的亞型，包括漿液性腺癌、子宮內膜樣腺癌、黏液性腺癌、透明細胞癌，其中漿液性腺癌臨床最常見，所占比例最高。目前，只有不到20%的患者在癌癥擴散至卵巢外前被早期診斷出卵巢癌，這主要是因為卵巢癌的癥狀并不典型[3]，因此科學家們一直在研究一種能夠早期檢測出卵巢癌的可靠方法。同時，常規體檢、盆腔檢查、家族史及癥狀等都應予以重視。

人類附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是一項較新的檢查項目，作為附睪分泌蛋白中的一種，其通常在卵巢癌組織中含量較高，而在卵巢良性腫瘤及其他正常組織中含量較低，臨床上通常與CA125聯合檢驗對卵巢上皮癌的篩查、診斷及預后進行臨床監測[4]。本研究將實驗對象分為卵巢癌患者、卵巢良性腫瘤患者、健康人三組，分別檢測其血清中HE4和CA125水平，比較其內在的敏感度及特異度，研究HE4在卵巢癌診斷方面中的臨床應用價值，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取贛州市腫瘤醫院2015年5月～2016年12月的57例卵巢癌患者作為卵巢癌組，年齡31～79歲，平均（48.4±10.2）歲。選取同期的49例卵巢良性腫瘤患者作為卵巢良性腫瘤組，年齡34～77歲，平均（48.3±10.1）歲。選取同期的100名健康體檢者作為對照組，年齡25～78歲，平均（49.6±13.5）歲。三組的年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。入組研究對象及家屬均簽署本研究相關知情同意書，并通過贛州市腫瘤醫院醫學倫理委員會批準。入選標準：①卵巢癌組病理診斷卵巢癌。排除標準 ：①家族中有惡性腫瘤史；②有心臟、肝臟、肺臟、胃等重要臟器疾患；③有腎源性疾病；④有生殖源性腫瘤，及其他惡性腫瘤。

1.2方法

凌晨采集三組受檢者的空腹靜脈血5 ml，分離后在-20℃保存備用。對三組受檢者進行血清HE4聯合CA125檢測，儀器為羅氏公司E601全自動免疫分析儀，試劑盒為該公司配套所提供的試劑。

1.3觀察指標及評價標準

觀察卵巢癌組與卵巢良性腫瘤組、體檢組HE4、CA125的檢測結果，比較其差異，并分析其敏感度、特異度和診斷效率。敏感度是指在某疾病的患者中，用臨床檢驗方法檢出患者的百分率，敏感度=真陽性例數/（真陽性例數+假陰性例數）×100%；特異度是指在非某疾病的患者中，用臨床檢驗方法排除患者的百分率，特異度=真陰性例數/（假陽性例數+真陰性例數）×100%；診斷效率是指在患病和非患病者中，用診斷試驗能準確劃分患者和非患病者的百分比，反映診斷試驗正確診斷患者與非患者的能力，準確度=（真陽性例數+真陰性例數）/總實驗人數×100%。陽性界值標準：HE4≥140 pmol/L，CA125>35 U/ml；聯合檢測并聯實驗陽性標準：HE4與CA125兩個指標中任一個大于或等于其陽性臨界值即為陽性；聯合檢測串聯實驗陽性標準：HE4與CA125兩個指標均大于或等于陽性臨界值即為陽性。

1.4統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用百分率描述，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1三組血清HE4和CA125水平的比較

卵巢癌組的HE4、CA125水平高于卵巢良性腫瘤組、體檢組，差異有統計學意義（P<0.01）。卵巢良性腫瘤組的血清HE4、CA125水平與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2血清HE4、CA125單獨和聯合測定對卵巢癌診斷價值的比較

卵巢癌組、卵巢良性腫瘤組共106例患者，單獨檢測HE4的敏感度、特異度與單獨檢測CA125比較，差異無統計學意義（P>0.05）。在聯合檢測HE4與CA125的并聯試驗中，其敏感度均顯著高于HE4、CA125單獨及串聯試驗組（P<0.05），特異度均顯著低于其余三組（P<0.05）。在聯合檢測HE4與CA125的串聯試驗中，其特異度均顯著高于并聯試驗組（P<0.05），與CA125、HE4單獨檢測的特異度比較，差異無統計學意義（P>0.05），但其敏感度較差，僅為73.68%，低于單獨檢測HE4的敏感度。綜合評價診斷效率顯示，單獨檢測HE4及聯合并聯檢測HE4與CA125結果的診斷效果較高，為85.85%（表2）。

3討論

HE4最早是在人附睪遠端的上皮細胞中被發現，起初被認為具有抗炎、抗菌效果，而后隨著對HT4研究的深入，發現腫瘤細胞中HE4表達更高，尤其在卵巢癌細胞中表達最高，其與卵巢癌的關系也慢慢被臨床研究所重視[5]。1999年，Schummer從卵巢癌中研究表達異常的基因，第一次發現HE4在卵巢癌中高表達。2002年Cancer雜志和2003年Cell雜志發現HT4在漿液型和子宮內膜癌這兩種卵巢后亞型中表達最高，Drapink等發現接近93%的漿液型卵巢癌和100%的子宮內膜癌中HE4高表達，在透明細胞癌中僅為50%，而在黏蛋白型卵巢癌中則不表達HE4[6-7]。隨著對HE4基礎研究的不斷深入，醫學基礎研究者認為HE4有可能成為卵巢癌診斷的良好指標，臨床工作者也開始意識到HT4在臨床診斷中的作用[8-9]。近年來的研究顯示，HT4不具有器官特異性，不僅存在卵巢癌組織中，還存在健康人體的生殖器官組織、結腸黏膜、唾液腺及腎臟遠曲小管等組織，但在卵巢癌中升高最為明顯[10-12]。endprint

CA125是Bast等于1981年在上皮性卵巢癌檢測出的并且可以被OC125結合的一種糖蛋白[13]，正常卵巢組織中并不存在，但在卵巢癌中高表達，經過系列研究發現其敏感度較高，但其特異度較差。Yamashita等[14]分析對比了HT4、CA125這兩個卵巢癌的優秀指標，發現敏感度更高，特異度兩者都達到了95%，相差不大。Marcone等[15]發現HE4在子宮內膜異位中不會升高，但在卵巢癌及子宮內膜癌中都會升高。一系列的臨床基礎研究顯示，HT4作為卵巢癌的診斷及監測指標具有良好的敏感度及特異度，目前已被FDA列為提示卵巢癌復發的重要指標。本研究結果顯示，卵巢癌組患者的血清HT4、CA125水平明顯高于對照組及卵巢良性腫瘤組，提示HT4、CA125在卵巢癌檢驗診斷中具有重要的作用[16-17]。

臨床上提高腫瘤標志物診斷惡性腫瘤的準確度應是多種敏感度、特異度高的指標進行聯合檢測[18]。HT4、CA125可以互為補充對方的優缺點，能夠提高卵巢上皮癌診斷的敏感度和特異度，對卵巢上皮癌的早期診斷及其他良性腫瘤的鑒別具有重要的臨床意義。

[參考文獻]

[1]Katri B，Eija PS，Hertta O，et al.Adults face increased asthma risk after infant RSV bronchiolitis and reduced respiratory health-related quality of life after RSV pneumonia[J].Acta Paediatr，2013，103（7）：850-855.

[2]蔡徐山，沈利，陳怡，等.人附睪分泌蛋白4時間分辨熒光免疫分析法的建立[J].放射免疫學雜志，2013，26（3）：298-301.

[3]Moore RG，Miller MC，Steinhof MM，et al.Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with bening gynecologic disorders[J].Am J Obstet Gynecol，2012，206（4）：351.

[4]Fake L，Ruxiu T，Kai C，et al.Does risk for ovarian malignancy algorithm excel human epididymis protein 4 and CA125 inpredicting epithelial ovarian cancer：a meta-analysis[J].BMC Cancer，2012，19（12）：258.

[5]劉媛玲，黃曉芬，聶石嬋，等.年齡和月經周期對人血清HE4和CA125水平的影響[J].中國當代醫藥，2017，24（19）：94-96.

[6]陳宗波，陳展澤.人血清附睪蛋白4和糖類抗原125聯合檢測對卵巢癌的診斷價值[J].檢驗醫學與臨床，2014，11（6）：749-751.

[7]Yu S，Yang HJ，Xie SQ，et al.Diagnostic value of HE4 for ovarian cancer：a meta analysis[J].Clin Chem Lab Med，2012，50（8）：1439.

[8]董慧敏，朱遠航，宋志興，等.血清HE4、VEGF和CRP的聯合檢測在預測卵巢癌術后早期復發中的價值[J].中國衛生檢驗雜志，2014，24（11）：1590-1592.

[9]何華，江麗霞，胡蓉，等.血清HE4水平及ROME指數在卵巢癌診斷中的應用價值[J].贛南醫學院學報，2014，34（6）：846-848.

[10]徐靜，周洪興.血清正五聚蛋白3和人附睪蛋白4聯合檢測在非小細胞肺癌輔助診斷及預后評估的價值[J].臨床檢驗雜志，2015，33（4）：282-284.

[11]劉靜，曲芃芃.人附睪分泌蛋白4、糖鏈多肽抗原125聯合卵巢惡性腫瘤風險預測模型對上皮性卵巢癌預測和診斷價值[J].中國實用婦科與產科雜志，2015，31（7）：649-652.

[12]MaCuks R，Baidekalna I，Donina S.An ovarian cancer malignancy risk index composed of HE4，CA125，ultrasonographic score，and menopausal status：use in differentiation of ovarian cancers and benign lesions[J].Tumor Biol，2012， 33（5）：1811-1817.

[13]章滌，王飛，馮陽春，等.血清CA125和人附睪蛋白4聯合檢測在維吾爾族女性卵巢癌中診斷的研究[J].檢驗醫學與臨床，2016，13（4）：503-505.

[14]Yamashita S，Tokuishi K，Moroga T，et al.Serum level of HE4 is closely associated with pulmonary adenocarcinoma progression[J].Tumor Biol，2012，33（6）：2365-2370.

[15]Marcone DN，Ellis A，Videla C，et al.Viral etiology of acute respiratory infections in hospitalized and outpatient children in Buenos Aires，Argentina[J].Pediatr Infect Dis J，2013，32（3）：105-110.

[16]Gao I，Cheng HY，Dong L，et al.The role of HE4 in ovarian cancer：inhibiting tumour cell proliferation and metastasis[J].J Int Med Res，2011，39（5）：1645-1660.

[17]Iwahori K，Suzuki H，Kishi Y，et al.Serum HE4 as a diagnostic and prognostic marker for lung cancer[J].Tumor Biol，2012，33（4）：1141-1149.

[18]Plotti F，Capriglione S，Terranova C，et al.Does HE4 have a roleas biomarker in the recurrence of ovarian cancer[J].Tumor Biol，2012，33（6）：2117-2123.

（收稿日期：2017-11-02 本文編輯：祁海文）endprint