肝移植術后早期急性腎功能損傷的研究現狀

孟繁秀　徐鈞

[摘要] 肝移植術后急性腎功能損傷（acute kidney injury，AKI）是術后常見并發癥之一，與術后死亡率的增加及術后慢性腎功能衰竭的發生密切相關。長期以來我們對肝移植術后AKI的認識始終模糊不清，主要是因為尚無被廣泛接受的定義，而針對終末期肝病的患者，一些常用于評價腎臟功能的指標均有其局限性，這使得對術后AKI的早期發現、早期處理變得很困難。根據國內外許多中心的研究，導致肝移植術后AKI的因素是復雜的、多方面的。如何有效地預防、及時正確地診斷和處理此嚴重并發癥已成為肝移植界的重要挑戰。

[關鍵詞] 肝移植術；急性腎損傷；并發癥；危險因素

[中圖分類號] R657.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）01-0159-06

Research status of early acute renal injury after liver transplantation

MENG Fanxiu1 XU Jun2

1.Graduate School， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2.Department of General Surgery， Shanxi Tumor Hospital， Taiyuan 030013， China

[Abstract] Acute kidney injury（AKI） after liver transplantation is one of the common complications after operation. It is closely related to the increase of postoperative mortality and the occurrence of postoperative chronic renal failure. For a long time our understanding of AKI after liver transplantation has always been vague， and this is mainly because there is no widely accepted definition. For patients with end-stage liver disease， some of the indicators commonly used to evaluate renal function have their limitations. This makes the early detection and early treatment of postoperative AKI become very difficult. According to the studies at many centers at home and abroad， the factors that lead to AKI after liver transplantation are complicated and multifaceted. How to effectively prevent and diagnose this serious complication in time and correctly has become an important challenge in the field of liver transplantation.

[Key words] Liver transplantation； Acute renal injury； Complications； Risk factors

因手術技術、器官保存技術的不斷改進，圍術期管理水平的提高，肝移植患者術后總體1年生存率可達86%，術后5年生存率提高到70%[1]，但術后各種急、慢性并發癥仍是影響長期預后的主要因素。其中，肝移植術后急性腎功能損傷（acute kidney injury，AKI）是術后常見并發癥之一，因診斷標準的不同，各中心報道的發病率在17%～95%[2，3]，肝移植術后AKI與死亡率的增加[4，5]與術后慢性腎功能衰竭[6]的發生密切相關。有文獻報道，肝移植術后未并發AKI的患者28 d和1年死亡率分別是0%和3.9%，而肝移植術后并發AKI的患者死亡率增加到15.5%和25.9%[7]。甚至有文獻報道，肝移植術后并發AKI的患者30 d死亡率高達50%，若需行腎臟替代治療，死亡率達90%[8，9]。本文從肝移植受體腎功能的評估及AKI的診斷及其引起肝移植術后AKI的危險因素方面對此嚴重的并發癥進行討論，旨在提高對術后AKI的認識，加強圍手術期管理，進而改善患者的短期及長期預后。

1 肝移植受體腎功能的評估及AKI的診斷

1.1 腎臟的常用血清學標志物

1.1.1 血清肌酐含量（serum creatinine， SCr） SCr是主要由肌肉代謝產生，隨尿液排出，是臨床上廣泛應用的評估腎功能的指標，其含量可受多種因素影響，包括年齡、種族、性別、體重、肌肉含量、飲食等。在肝硬化患者中，由于肌肉含量降低、肝臟代謝能力減退、腎小管分泌增加、為避免高氨血癥而減少攝入蛋白等原因[7，10-12]，SCr常呈現較低水平。在肝硬化患者中使用SCr對腎臟功能的評估是不準確的，基于SCr值的計算會高估腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）[14，15]，且SCr升高往往是腎功能受損的晚期指標[11，13]。

1.1.2 清除率 菊粉可自由通過腎小球濾過膜，在腎小管與集合管既不被重吸收又不被分泌，因此菊粉清除率等于腎小球濾過率。與24 h肌酐清除率（creatinine clearance rate，CrCl）相比，使用菊粉清除率對GFR進行計算更為精確，尤其是當患者GFR較低時[16]。但針對于肝硬化患者，由于腎臟功能波動較大，且因腹水、水腫、胸腔積液等容積分布異常，使得利用上述外源性物質來評估腎功能十分困難。

1.1.3 胱抑素C 胱抑素C是機體所有有核細胞產生的一種短肽類物質，具有諸多優點：僅經腎小球濾過，不被腎小管分泌，且極少受飲食、肌肉量或炎癥的影響。因此與SCr、外源性標記物不同，是公認的用于評價肝硬化患者腎功能的敏感指標[17，18]。Ling Q等[19]對中國肝移植受者的數據進行分析，基于胱抑素C計算的估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）與真實GFR非常接近。

1.1.4 血清中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（serum neutrophil gelatinase-associated lipo-protein，NGAL） NGAL是一種當機體受到刺激時，由受損的腎小管細胞高表達的蛋白類物質，可促進上皮細胞再生。以前有研究顯示AKI患者尿NGAL水平可高達正常值的100倍，近期已被證實有利于肝移植術后AKI的診斷[5，20，21]。

1.1.5 腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1） 是腎臟近曲小管上皮細胞的一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白。其在受損后再生的腎小管上皮細胞中表達顯著增強。KIM-1能迅速、靈敏、特異地反映腎臟損傷及恢復過程，期待可成為一種檢測早期腎損傷的可靠標記物。

2 腎功能的評估

在評估腎功能時，常從SCr、尿檢（包括顯微鏡檢）、尿蛋白定量、腎臟超聲檢查開始。由于SCr在腎臟受損48～72 h以后才有大幅度的升高[22，23]，因此，對于SCr哪怕輕微的升高，也應給予足夠的重視（值得注意的是，在肝病患者中，若基于SCr進行評估，往往會高估其GFR）。尿液檢查可用于所有腎功能不全的患者，24 h蛋白尿>500 mg或異常尿沉渣均提示腎臟實質病變。腎臟超聲檢查可根據一些結構性改變如皮質變薄、腎臟萎縮，用以檢出慢性腎臟疾病。

當強烈懷疑腎臟實質病變時，腎組織活檢可有助于診斷，但需慎重考慮與之相關的風險，如出血、感染等。肝病患者，尤其是肝硬化患者，因凝血功能障礙、血小板減少等原因，面臨更大的出血風險。ORiordan A等[24]對肝移植術后腎臟功能不全的患者進行腎組織活檢，有17%患者并發大出血，需要輸血或介入栓塞治療。因此在高危人群中進行腎組織活檢的有創檢查，需要認真考慮風險-獲益比。

3 急性腎損傷的診斷

2012年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）對AKI的定義和分級標準進行統一，綜合了之前廣泛應用于臨床的ADQI（Acute Dialysis Quality Initiative）診斷標準及AKIN（Acute Kidney Injury Network）診斷標準發布了《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》，使之更利于AKI的預防、診斷、治療和研究。該指南明確了AKI的定義并制定了相應的分期標準：在48 h內SCr上升≥26.5 μmol/L；和（或）已知或假定腎功能損害發生在7 d之內，SCr上升至≥基礎值的1.5倍；和（或）尿量<0.5 mL/（kg·h），持續6 h的即可診斷為AKI[25]，且如果Scr和尿量分級不一致時，采納較高的分級。但該標準是否適用于肝病患者，仍需進一步研究。

4 導致肝移植術后AKI的相關危險因素

4.1 術前終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）

MELD主要用于評估受體接收肝移植手術必要性及緊急性，并廣泛適用于預測慢性肝臟疾病患者3個月的死亡率[26]。于2002年被美國器官獲取和移植管理機構（UNOS）作為器官分配的依據。該公式的計算僅包含3個指標，血清肌酐（SCr）、血清膽紅素、國際標準化比值（international normalized ratio，INR），它將易于獲得且客觀的指標作為參數，消除了等待供體時間的因素。相關研究結果表明[4，27]，MELD評分是術后早期AKI發生的影響因素。

但其具有以下局限性：①設計MELD時，將已有腎疾病患者排除在外[28]；且并未區分急性腎損傷（AKI）與慢性腎臟疾病（CKD）；鑒于肝移植術前的腎功能不全是患者生存率的重要影響因素（見后），所以該評分對肝移植術后AKI的預測功能需進一步討論；③性別因素未考慮在內，有報道稱，因女性SCr值較男性低，在MELD評分中占劣勢，接受肝移植手術的可能性較男性小，且3個月死亡率較男性高[29]。

4.2終末期肝病（end-stage liver disease，ESLD）

在某些情況下，終末期肝病的病因似乎與術后AKI的發生有關。非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）與其他導致終末期肝病的病因相比，與肝移植術后AKI的發生有更強的相關性[30]。目前有多種假設機制來解釋這種相關性，其中包括炎性、脂肪變的肝臟產生多種促炎癥介質，全身胰島素抵抗和動脈粥樣硬化等[31，32]，但具體的分子機制仍未被闡明。

4.3術前已存在的腎功能不全

術前腎功能不全可引起多種不良的預后，包括醫療費用的增加、移植后膿毒血癥、更長的ICU停留時間、術后透析治療等[33]。有研究顯示[34]，肝移植術后發生AKI患者與未發生者相比，術前SCr水平更高，且術前SCr值為肝移植術后發生AKI的獨立危險因素。在嚴重肝臟疾病患者中，腎功能不全是常見的合并癥，在臨床實踐中，不僅要做到早期發現，更重要的是對其不同病因做出判斷，因為針對性的治療及預后情況各有不同。

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome， HRS），是失代償期肝硬化及肝衰竭的嚴重并發癥之一，是導致患者術后死亡的獨立危險因素。其病理生理學改變主要是各種原因導致的有效循環血量減少和腎小動脈收縮導致的腎臟灌注不足。有多種機制參與其中，包括腎交感神經張力增高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，抗利尿激素的過度分泌，激肽系統活動異常以及多種細胞因子的產生與激活等[34]。大多數HRS無腎臟的器質性損害，但后續可繼發急性腎小管壞死，導致不可逆性的器質性腎病。以往據HRS進展速度被分為1型和2型HRS，其中1型HRS多發生于急性肝衰竭患者，進展迅速，且預后極差，2015年國際腹水俱樂部（ICA）將1型HRS定義為AKI的一種特殊類型，即AKI-HRS[35]。

諸多對肝移植受體圍術期進行的腎組織活檢結果表明，終末期肝病患者并發腎功能不全的原因絕不僅限于HRS，還包括IgA腎病、乙型病毒性肝炎相關性腎病等[8，36，37]。

4.4肝移植術中的再灌注綜合征（post-reperfusion syndrome，PRS）

PRS已被認為是肝移植術后AKI的獨立危險因素[38，39]，其特點包括循環系統功能紊亂和代謝改變，可導致多器官功能受損，尤其是腎臟損傷。再灌注綜合征的發生與發展中，最主要的機制是缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）。PRS誘發AKI的主要病理生理學機制是血流動力學改變和全身炎癥反應導致的腎小管細胞死亡[40，41]。肝移植術中PRS主要與供受體特征、移植物質量、手術操作等多種因素相關[42]。

4.4.1 供體特征 供體主要來源有循環衰竭死亡患者（donation after circulatory death，DCD）、腦死亡患者（donation after brain death，DBD），DCD供體與傳統的DBD供體相比，熱缺血時間更長。Leithead JA等[43]在2012年發表一項關于DCD供體肝移植術后AKI的研究，結果顯示：與DBD供體相比，DCD供體肝移植術后AKI的發生率更高（53.4% vs. 31.8%）。且圍術期天門冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，ASAT）峰值是術后腎臟功能的獨立預測因子，而ASAT是肝臟IRI的代表性指標，可見，熱缺血導致的移植物損傷，可通過驅動全身炎癥反應，促進術中、術后AKI的發生。此外，熱缺血還會增加移植物對冷缺血損害的易感性[44]。

4.4.2 手術因素 肝移植手術目前兩大常規術式是原位肝移植術和背馱式肝移植術，后者并發術后AKI的風險更低[45]，可能原因：①背馱式手術在術中保留或部分保留下腔靜脈的血流，與原位肝移植術相比，對循環穩定性的影響更小，從而對各臟器的影響也較小，②雖然對下腔靜脈血流的保留并不能預防術中低血壓，但是在無肝期的門體分流可減少內臟充血，理論上可以減少內臟器官的缺血以及隨之而來的再灌注損傷。但對于術前已合并腎損傷的肝移植受者，選擇單獨肝移植（liver transplantation alone，LTA）、肝腎聯合移植（simultaneous liver-kidney transplantation，SLKT），目前尚缺少多中心、可信服的統一標準[36，46]。

4.5 術中低血壓

有許多文獻表明術中升壓藥的使用是術后AKI的獨立危險因素[47，48]。在肝硬化晚期患者，門脈高壓導致多種舒血管因子（如NO、前列環素）的釋放及肝內、外分流，使體循環充盈不足，所以肝硬化晚期的患者往往呈現高動力循環狀態。術中低血壓與以下情況相關：①隨著病肝的移除，機體出現劇烈的血流動力學紊亂，靜脈回流較前顯著減少（除個別肝臟腫大的情況外），②術中大量失血；③下腔靜脈的阻斷減少靜脈回流（約60%），并減少心輸出量（4%～60%）；④下腔靜脈鉗夾復位以后所致的一過性的嚴重低血壓。所有這些導致血流動力學不穩的因素無疑都會導致腎臟灌注不足，從而造成術中或術后的AKI。

4.6 術中輸血

貧血、術中輸血是肝移植術后AKI的危險因素[44，48]。可能的相關因素如下：①輸血的原因，如貧血、術中失血、凝血功能障礙等，均會通過多種機制對腎臟細胞造成損害[49，50]。②許多研究表明，輸入的紅細胞在受者體內貯存的過程中會發生多種功能或結構改變，進而促進腎損傷的發展[51]。其中的機制包括：ATP和2，3-DPG的消耗、產生NO的能力受損、血管內皮粘附因子的增加、磷脂釋放、促炎因子的積累、產生游離血紅蛋白和鐵離子等[51，52]。而且，紅細胞在貯存過程中會有大約30%因結構改變而被巨噬細胞吞噬[53]。最終，貯存的紅細胞在被輸入的最初幾個小時內，反而會減少組織供氧，加重氧化應激，促進炎癥反應[54，55]。與之前相比，一些學者甚至建議增加術中縮血管藥物的使用以減少輸血需求。顯然，在治療過程中，必須格外注重止血和優化凝血功能。

4.7 膿毒癥

膿毒癥引起AKI的確切的病理生理機制尚不清晰。與腎臟灌注不足相比，膿毒癥相關的AKI似乎與腎內血流重新分布關系更為密切。此外，最近的研究結果表明，膿毒癥導致AKI的病理生理機制是不同于非感染性AKI的[56]。另一方面，對膿毒癥患者足量補液造成的體液超負荷也與AKI相關[57]。

4.8使用免疫抑制劑

鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CINs），如環孢素A、他克莫司是肝移植術后免疫維持治療的最基本的藥物之一，其具有腎毒性，常導致急性或慢性腎損傷。CNIs誘導的AKI主要是因為腎小球入球小動脈收縮，腎血流量減少導致的GFR下降，常發生在開始服藥治療的早期，當劑量減少或停用后一般可以恢復。相比之下，晚期出現的CNIs相關的慢性腎功能衰竭和間質性腎炎有關，通常不可逆[58]。然而，在多個研究中均未發現CINs是術后AKI的獨立預測因子。可能是因為AKI具有劑量和濃度依賴性，在肝移植患者使用時往往需要長期監測血藥濃度。還有研究表明，腎臟保護性免疫方案（他克莫司血藥濃度5～8 ng/mL）與標準免疫方案（他克莫司血藥濃度8～10 ng/mL）相比，可以顯著降低術后AKI的發生率[43，59-61]。

綜上所述，對終末期肝病患者腎功能的評價尚缺乏特異性強、靈敏度高的生物學指標，動態監測血清肌酐含量仍是目前應用最廣泛的腎功能評估手段，各種新型生物學指標仍待進一步研究。目前對肝移植術后AKI無統一的診斷標準，現有的基于血清肌酐含量的診斷標準有其局限性。肝移植術后AKI是多種因素共同作用的結果。術前對患者進行準確評估，嚴格把握手術指征，并對各種高危因素進行干預，盡量恢復內環境穩態。術中選擇合理手術方式，加強圍術期管理，維持血流動力學的穩定，術后選擇腎臟保護性免疫方案等可以明顯降低術后AKI發生率，顯著改善患者預后。

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（收稿日期：2017-09-04）