2型糖尿病肥胖或超重患者血清成纖維細(xì)胞生長因子21水平及其臨床價值研究

張楠，姜天，孫莉，代芳，章秋

目前，我國2型糖尿病（T2DM）患者例數(shù)高居全球首位。研究顯示，肥胖者糖尿病的發(fā)病風(fēng)險高于體質(zhì)量正常者兩倍以上［1-2］。T2DM的發(fā)生與肥胖密切相關(guān)，已成為新的疾病流行趨勢。成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）是FGF家族成員，在多種慢性代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用［3］。FGF21主要來源于肝臟，通過輔助受體β-Klotho與FGF受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效能。FGF21可以增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗（IR），干預(yù)脂合成相關(guān)基因的表達(dá)，降低三酰甘油（TG）水平，改善肥胖相關(guān)的血脂和血糖代謝紊亂［4］。本研究通過檢測肥胖或超重的T2DM患者血清FGF21水平，分析其與體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血糖、血脂、IR之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2016年7月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的T2DM患者213例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，（2）符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，（3）近3個月未使用降糖藥物；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病急性代謝紊亂或有嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，（2）合并嚴(yán)重心腦血管疾病，（3）腎功能異常或中重度肝功能異常，（4）合并感染性疾病，（5）合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥及其他內(nèi)分泌代謝疾病。根據(jù)BMI，將T2DM患者分為T2DM肥胖超重組（BMI≥24.0 kg/m2，127例）和T2DM非肥胖超重組（BMI＜24.0 kg/m2，86例）。另選取同期本院體檢健康者114例為健康對照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：BMI＜24.0 kg/m2，空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平無異常。本研究通過安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集受試者臨床資料，包括性別、年齡、血壓、身高、體質(zhì)量，以及總膽固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HbA1c、FBG、空腹胰島素（FINS）水平，計算穩(wěn)態(tài)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FBG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。

血清FGF21水平的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法（TECAN SUNRISE酶標(biāo)儀，天津開元生物工程儀器有限公司），試劑盒購自上海源葉生物科技有限公司，按照試劑說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用SNK-q檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析T2DM肥胖或超重患者FGF21水平與一般資料的相關(guān)性；采用多元逐步線性回歸分析T2DM肥胖或超重患者FGF21水平的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 各組性別、年齡、收縮壓、TC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各組舒張壓、體 質(zhì) 量、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中，T2DM非肥胖超重組TG、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR高于健康對照組，HDL-C水平低于健康對照組；T2DM肥胖超重組舒張壓、體質(zhì)量、BMI、TG、FINS、HOMA-IR高于健康對照組、T2DM非肥胖超重組，HDL-C水平低于健康對照組、T2DM非肥胖超重組，LDL-C、HbA1c、FBG水平高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 FGF21水平比較 健康對照組、T2DM非肥胖超重組、T2DM肥胖超重組FGF21水平分別為（87.6±26.8）、（102.2±37.1）、（119.1±32.4）pg/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=54.933，P＜0.001）；其中，T2DM非肥胖超重組FGF21水平高于健康對照組，T2DM肥胖超重組FGF21水平高于健康對照組、T2DM非肥胖超重組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，T2DM肥胖超重組FGF21水平與BMI、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

2.4 線性回歸分析 以T2DM肥胖超重組FGF21水平為因變量，校正性別、年齡后，以舒張壓、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、FBG、FINS為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，BMI〔b=3.654，SE=1.066，95%CI（1.543，5.764），b'=0.287，t=3.427，P=0.001〕、FINS〔b=1.310，SE=0.390，95%CI（0.537，2.082），b'=0.281，t=3.357，P=0.001〕是T2DM肥胖超重組FGF21水平的影響因素。

表1 各組受試者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

表2 T2DM肥胖或超重患者血清FGF21水平與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性Table 2 Correlation between serum FGF21 levels and clinical parameters in obese and overweight patients with T2DM

3 討論

FGF21基因首先由NISHIMURA等［6］從小鼠胚胎中克隆出來，已被證實(shí)是一種代謝調(diào)控因子，與T2DM、肥胖等慢性代謝性疾病相關(guān)。既往研究顯示，T2DM患者血清FGF21水平明顯升高，且其升高程度與糖脂代謝紊亂有關(guān)［7-9］。也有多項(xiàng)研究表明，肥胖人群的血清FGF21水平升高，可能與IR、血糖異常以及脂代謝紊亂有關(guān)［10-13］。但T2DM肥胖或超重患者的血清FGF21水平如何改變尚不十分清楚，故本研究以此為切入點(diǎn)，探討T2DM肥胖或超重患者、T2DM非肥胖超重患者及健康人群血清FGF21水平的差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者，特別是肥胖或超重患者血清FGF21水平較健康對照組明顯上升。既往研究表明，與正常人群相比，糖尿病、肥胖、高脂血癥患者血清FGF21水平升高1.5～2.0倍［7-8］，本研究結(jié)果與其一致。但也有研究表明，T2DM患者血清FGF21水平較血糖正常者相比無明顯上升［14］，其原因可能與觀察對象的納入標(biāo)準(zhǔn)不同。還有研究發(fā)現(xiàn)，血脂紊亂、冠心病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病患者血清FGF21水平明顯上升，說明機(jī)體出現(xiàn)代謝紊亂時，F(xiàn)GF21可應(yīng)激性升高［15-16］。艾塞那肽皮下注射治療可降低T2DM患者血清FGF21水平，改善IR和胰島B細(xì)胞功能［17］。

本研究顯示，T2DM肥胖或超重患者血清FGF21水平高于T2DM非肥胖超重患者。在嚙齒類動物及體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肥胖者可能存在“FGF21抵抗”［18］，臨床研究也發(fā)現(xiàn)無論是否肥胖，血清FGF21水平均與IR呈正相關(guān)，這可能與高胰島素血癥、高瘦素血癥的產(chǎn)生機(jī)制類似［19-20］。因此，筆者推測，“FGF21抵抗”可能與高血糖和IR狀態(tài)下血清FGF21水平的代償性升高有關(guān)。FGF21通過輔助受體β-Klotho與FGF受體結(jié)合，激活下游信號通路，引起相應(yīng)的生物學(xué)功能，調(diào)控葡萄糖和脂肪代謝［21-24］。脂肪組織中的β-Klotho含量較高，高脂飲食小鼠模型被敲除β-Klotho受體后，脂肪組織中FGF21對胰島素的敏感性明顯下降，急性攝取葡萄糖效應(yīng)明顯減弱［25］。肥胖會影響脂肪組織β-Klotho的表達(dá)，因此，肥胖是一種“FGF21抵抗”狀態(tài)［26］。本研究中，T2DM肥胖或超重患者FGF21水平進(jìn)一步升高可能與“FGF21抵抗”有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，給予肥胖者注射FGF21類似物，會造成體質(zhì)量和血脂水平下降，與肥胖嚙齒類動物研究結(jié)果相似［18，27］。表明肥胖者本身FGF21水平雖然升高，但不影響其對外源性FGF21的反應(yīng)性。

本研究相關(guān)分析顯示，T2DM肥胖或超重患者血清FGF21水平與BMI、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，該結(jié)果提示，以上各因素均可能增加FGF21的表達(dá)。經(jīng)線性回歸分析顯示，BMI、FINS是T2DM肥胖或超重患者FGF21水平的影響因素。STRACZKOWSKI等［28］發(fā)現(xiàn)，給予肥胖者和體質(zhì)量正常者輸注外源性胰島素后，肥胖者血清FGF21水平明顯上升，而體質(zhì)量正常者無明顯改變；高胰島素正糖鉗夾結(jié)果表明，與體質(zhì)量正常者相比，肥胖者血清FGF21水平明顯升高，說明血清FGF21水平可能與BMI、IR有關(guān)。也有研究表明，F(xiàn)GF21水平與肥胖呈正相關(guān)［10］。本研究結(jié)果與上述研究一致。肥胖、糖尿病均為代謝綜合征（MS）的主要組成部分，故血清FGF21水平的升高也影響MS的發(fā)生發(fā)展［29］。動物研究顯示，給予FGF21治療可以改善小鼠胰腺功能，提高B細(xì)胞存活率，抑制細(xì)胞凋亡［30］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可通過改善T2DM患者的外周組織IR，提高血糖利用率和抑制肝臟糖異生，起到非胰島素依賴性的降糖作用［19］。

綜上所述，T2DM肥胖或超重患者血清FGF21水平明顯升高，且與BMI、IR等因素有關(guān)，其機(jī)制可能與在肥胖或超重、高血糖等病理情況下，血清FGF21水平代償性升高導(dǎo)致的“FGF21抵抗”有關(guān)。同時，本研究間接驗(yàn)證了FGF21能夠增加胰島素敏感性，改善IR，調(diào)節(jié)脂代謝。FGF21將來可能用于預(yù)測糖尿病、肥胖和MS的發(fā)生發(fā)展，并可能成為治療糖尿病和肥胖的新一代藥物。本研究僅收集了單中心T2DM患者的數(shù)據(jù)和資料，樣本量較小，今后尚需進(jìn)行多中心大樣本資料的收集，以進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：張楠負(fù)責(zé)研究的設(shè)計與實(shí)施，收集、整理數(shù)據(jù)，撰寫論文；姜天、孫莉、代芳負(fù)責(zé)整體設(shè)計構(gòu)思，收集資料；章秋負(fù)責(zé)質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。

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