咪達唑侖、七氟烷和丙泊酚麻醉對心臟手術患者的影響

李熊剛，向志雄，王漢晶，喬克坤

(湖北省天門市第一人民醫院麻醉科，天門 431700)

手術是風濕性心臟病、先天性心臟病等心臟瓣膜病常見的治療措施，但心臟手術中的血管結扎后再次開放等操作會誘導心肌細胞發生缺血再灌注，由自由基引發的氧化應激反應會進一步加重心肌損傷[1-3]。因此，選擇合理的麻醉方式對改善手術引起的心肌損傷具有重要意義。動物實驗證實[4]，七氟烷、丙泊酚和咪達唑侖均具有腦保護作用，其保護作用機制可能與抑制氧化應激、清除氧自由基和緩解炎癥反應有關。本研究擬比較七氟烷、丙泊酚和咪達唑侖對心臟手術患者心肌損傷和氧化應激的影響，以期為臨床麻醉提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經醫院倫理委員會審核批準，選擇2014年7月～2017年5月在我院接受心臟瓣膜手術的60例重癥心臟瓣膜病患者。所有患者均確診為心臟瓣膜病并滿足手術指征，按照美國麻醉醫師協會[5](American Society of Anesthesiologists，ASA)分級分為Ⅲ～Ⅳ級。排除自身免疫性疾病、肝腎功能不全或對相關藥物過敏者。按照隨機數字表法將60例患者分為七氟烷組、丙泊酚組和咪達唑侖組，每組20例。3組患者術前一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表13組患者一般資料比較

Tab.1 Comparison of general information of patients

(n=20，±s)

1.2麻醉方法 麻醉誘導：患者入室前0.5 h，分別肌肉注射東莨菪堿和鹽酸哌替啶0.006和 1 mg·kg-1。七氟烷組氣管插管吸入體積分數為8%七氟烷(批號140319，魯南貝特制藥有限公司)，控制氧流量6 L·min-1，待睫毛反射完全消失后調整七氟烷體積分數為0.5%～2.0%，氧流量2 L·min-1；靜脈注射舒芬太尼10 μg·kg-1和維庫溴銨0.15 mg·kg-1，麻醉誘導后行機械通氣：間歇性正壓通氣，潮氣量(VT)8～10 mL·kg-1，吸/呼比(I/E)為1∶2，通氣頻率12～15 次·min-1，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)30～35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度(SpO2)>98%。丙泊酚組靜脈注射丙泊酚(批號140112，江蘇恩華藥業股份有限公司)1～2 mg·kg-1、舒芬太尼1 μg·kg-1和維庫溴銨0.15 mg·kg-1，其余操作同七氟烷組。咪達唑侖組靜脈注射咪達唑侖(批號140523，江蘇恩華藥業股份有限公司)1～5 mg·kg-1、舒芬太尼1 μg·kg-1和維庫溴銨0.15 mg·kg-1，其余操作同七氟烷組。

麻醉維持：七氟烷組持續吸入體積分數為0.5%～3.0%的七氟烷，控制氧流量2 L·min-1，體外循環時心肺環路七氟烷體積分數調整為0.5%～1.0%，靜脈注射芬太尼5 μg·kg-1·min-1和維庫溴銨0.12 mg·kg-1·h-1，持續微泵注入。分別于開胸前、轉流前和復溫前追加芬太尼10 μg·kg-1，肝素化后建立體外循環(德國STOCKERT SⅢ型人工體外循環機)，灌注流量設置為2.4～3.2 L·min-1·m-2)，流轉時維持MAP 50～80 mmHg，紅細胞壓積(PCV)≥20%。丙泊酚組靜脈輸注丙泊酚150 μg·kg-1·min-1、芬太尼0.05 μg·kg-1·min-1，其余操作同七氟烷組。咪達唑侖組靜脈輸注咪達唑侖0.1 mg·kg-1·h-1、芬太尼0.2 μg·kg-1·min-1，其余操作同七氟烷組。

1.3觀察指標 分別于麻醉前(t0)、動脈開放后20 min(t1)、動脈開放后60 min(t2)和動脈開放后180 min(t3)抽取患者頸內靜脈血5 mL，以5 000 r·min-1離心10 min，分離血漿標本，置于-80 ℃冰箱中保存待檢。采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀，以酶聯免疫吸附試驗檢測乳酸脫氫酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CK)和磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)的含量(試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司)；鄰苯三酚自氧化法測定超氧化物歧化酶(SOD)含量(試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司)；化學發光法測定心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)含量(試劑盒購自瑞士羅氏公司)；硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)含量(試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司)。

體循環結束時，取少量右心耳心肌組織，用4%多聚甲醛固定，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，常規石蠟包埋制成切片。將組織切片行蘇木精-伊紅染色(HE)，免疫組織化學染色檢測心肌組織血紅素氧合酶-1(HO-1)表達。CMIAS真彩色病理圖像分析系統在400倍光鏡下隨機選擇5個視野，檢測陽性細胞的平均光密度值，代表HO-1表達量。

2 結果

2.1患者各時間點的循環指標比較 各組間各時間點平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)和心率(HR)比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2患者心肌損傷指標和氧化應激指標比較 組內比較：與t0時間點比較，七氟烷組、丙泊酚組和咪達唑侖組t1～t3時LDH、CK、CK-MB、cTnⅠ和MDA含量明顯升高，SOD含量明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。組間比較：七氟烷組和丙泊酚組t1～t3時LDH、CK和CK-MB含量明顯低于咪達唑侖組；t1～t2時cTnⅠ和MDA含量明顯低于咪達唑侖組，t1～t2時SOD含量明顯高于咪達唑侖組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表23組患者各時間點循環指標比較

2.3患者HO-1表達水平比較 體循環結束時，七氟烷組、丙泊酚組和咪達唑侖組HO-1表達水平分別為63.4±5.7，61.3±6.7和17.5±2.7。七氟烷組和丙泊酚組HO-1表達水平明顯高于咪達唑侖組，差異有統計學意義(P<0.05)；七氟烷組和丙泊酚組HO-1表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見圖1。

表33組患者心肌損傷指標和氧化應激指標比較

注：與t0時比較*P<0.05；與咪達唑侖組比較#P<0.05。

圖1免疫組織化學染色檢測心肌組織HO-1蛋白表達(×400)

Fig.1 The expression of HO-1 protien in myocardial tissues performed by immunohistochemistry assay (×400)

3 討論

體外循環手術、心肺復蘇以及心臟手術中血管阻斷/開放會導致心肌組織發生缺血-再灌注損傷，引起部分心肌細胞壞死[6]。研究發現[7-9]，七氟烷、丙泊酚和咪達唑侖均具有腦保護作用，這種保護作用的機制可能與清除氧自由基、改善腦氧供需平衡以及抑制興奮性氨基酸等有關。文獻報道，在心臟手術中選擇七氟烷進行麻醉維持，可準確控制麻醉深度，能避免過度麻醉所致的心肌損傷和神經功能損傷[10]。周藝蕉等[11]對顱內占位手術患者分別采用丙泊酚和咪達唑侖麻醉維持，結果顯示臨床劑量的丙泊酚抑制氧自由基的效果更明顯，對腦組織缺血-再灌注損傷的保護作用也更強。

本研究對心臟手術患者采用咪達唑侖、七氟烷和丙泊酚麻醉，結果顯示，3種藥物均可起到相似的麻醉效果，麻醉深度可控性強，對避免神經功能損傷具有重要意義。血漿cTnⅠ是直接反映心肌損傷的特異性指標，LDH、CK和CK-MB含量則可間接反映心肌損傷的程度[12-14]。研究顯示，七氟烷組和丙泊酚組t1～t3時LDH、CK和CK-MB含量明顯低于咪達唑侖組，t1～t2時cTnⅠ和MDA含量明顯低于咪達唑侖組，說明七氟烷和丙泊酚均可減輕心臟手術患者的心肌損傷，且這2種藥物的心肌保護作用并無明顯差別，與白栓成等[15]的報道結論一致。

研究表明[16]，七氟烷能夠激活ATP敏感性鉀通道，緩解心肌-缺血再灌注損傷，還可通過改變細胞膜的脂溶性，抑制中性粒細胞與內皮細胞的黏附作用，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達，改善心肌局部炎癥反應。丙泊酚主要通過保護細胞膜表面Na+-K+-ATP酶、避免Ca2+超載發揮心肌細胞的保護作用。Akeju O等[17]報道稱七氟烷主要通過心肌缺血前預處理和清除氧自由基發揮心肌保護作用，丙泊酚主要通過心肌復氧后抑制氧自由基發揮作用。研究顯示,七氟烷組和丙泊酚組t1～t2時cTnⅠ和MDA含量明顯低于咪達唑侖組，SOD含量明顯高于咪達唑侖組，說明七氟烷和丙泊酚可能通過減輕氧化應激反應發揮心肌保護作用。HO-1是存在于線粒體的一種抗氧化酶，通過特異性血紅素產生膽紅素和一氧化碳等，發揮抗氧化、抗凋亡作用[18-19]。HO-1也是細胞抗氧化應激的一種內源性保護系統。研究發現，體循環結束時，七氟烷組和丙泊酚組的HO-1表達水平明顯高于咪達唑侖組，提示HO-1蛋白可能參與了七氟烷和丙泊酚的心肌的保護作用機制。

綜上所述，七氟烷和丙泊酚均可減輕心臟手術患者的心肌損傷，其作用機制可能與抑制氧化應激反應和上調HO-1表達有關。

[1] Frustaci A，Russo M A，Morgante E，et al.Oxidative myocardial damage in human cocaine-related cardiomyopathy[J].Eur J Heart Fail，2015，17(3):283-290.

[2] Sirvinskas E，Kinderyte A，Trumbeckaite S，et al.Effects of sevoflurane vs.propofol on mitochondrial functional activity after ischemia-reperfusion injury and the influence on clinical parameters in patients undergoing CABG surgery with cardiopulmonary bypass[J].Perfusion，2015，30(7):590-595.

[3] 楊雪，隋海靜，李冬梅，等.丙泊酚對2型糖尿病大鼠心肌缺血-再灌注損傷時凋亡蛋白Bax和Bcl-2的影響[J].臨床麻醉學雜志，2014，30(4):385-388.

[4] 袁華平，劉艷軍，陳春，等.七氟烷和丙泊酚麻醉對體外循環腦氧代謝及術后認知功能的比較[J].醫藥導報，2016，35(4):349-352.

[5] Bonow R O，Carabello B A，Chatterjee K，et al.2008 focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease:a report of the American college of Cardiology/American heart association task force on practice guidelines(writing committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease).endorsed by the society of cardiovascular anesthesiologists，society for cardiovascular angiography and interventions, and society of thoracic surgeons[J].J Am Coll Cardiol，2008，52(13):e1-e142.

[6] Kozar E F，Plyushch M G，Popov A E，et al.Markers of myocardial damage in children of the first year of life with congenital heart disease in the early period after surgery with cardioplegic anoxia[J].Bull Exp Biol Med，2015，158(4):421-424.

[7] Rüffer A，Münch F，Potapov S，et al.Troponin I levels in extracorporeal membrane oxygenation following congenital heart surgery[J].World J Pediatr Congenit Heart Surg，2014，5(2):229-235.

[8] Avci T，Erer D，Kucuk A，et al.The effects of iloprost on ischemia-reperfusion injury in skeletal muscles in a rodent model[J].J Surg Res，2014，187(1):162-168.

[9] 劉帆，李永旺，馬玉恒，等.不同全麻方式對缺血性腦血管病患者介入術后早期認知功能的影響[J].暨南大學學報：自然科學與醫學版，2016，37(1):70-73.

[10]田鵬聲，張全意，張朝賓，等.比較七氟烷吸入復合應用喉罩與氯胺酮基礎麻醉在麻醉誘導中的有效性和安全性[J].中國循環雜志，2014，29(7):537-539.

[11]周藝蕉，胡平，角述蘭，等.全憑靜脈麻醉和靜吸復合麻醉對神經外科術中腦代謝影響的比較[J].昆明醫科大學學報，2016，37(12):103-106.

[12]Napodano M，Dariol G，Al Mamary A H，et al.Thrombus burden and myocardial damage during primary percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol，2014，113(9):1449-1456.

[13]趙喜娟，許霞，張厚霞.燈盞花素聯合預適應對心肌缺血-再灌注損傷兔心肌組織炎癥因子的影響[J].西北藥學雜志，2016，31(4):389-391.

[14]袁秋貞，鄭旭，陳瑞明，等.心肌片通過抑制NF-κB p65信號通路發揮心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].西北藥學雜志，2017，32(2):171-174.

[15]白栓成，邢鋼，王君艷，等.七氟烷和丙泊酚對體外循環患者心肌和肺功能的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2014，18(24):19-21.

[16]Urner M，Schl?pfer M，Herrmann I K，et al.Insight into the beneficial immunomodulatory mechanism of the sevoflurane metabolite hexafluoro-2-propanol in a rat model of endotoxaemia[J].Clin Exp Immunol，2015，181(3):468-479.

[17]Akeju O，Westover M B，Pavone K J，et al.Effects of sevoflurane and propofol on frontal electroencephalogram power and coherence[J].Anesthesiology，2014，121(5):990-998.

[18]Richard S，Prévot-D′Alvise N，Bunet R，et al.Effect of a glyphosate-based herbicide on gene expressions of the cytokines interleukin-1βand interleukin-10 and of heme oxygenase-1 in European sea bass，Dicentrarchuslabrax L[J].Bull Environ Contam Toxicol，2014，92(3):294-299.

[19]陳更越，張靜，丁樹艷，等.HO-1及MIF在子癇前期患者胎盤及臍組織的表達[J].山東大學學報：醫學版，2014，52(S2):1-2，15.