小膠質細胞在慢性神經性疼痛中的作用

張波

摘要：慢性疼痛是困擾很多人的疾病，但是由于其發病機制并不清楚、相應的治療手段缺失，一直沒有找到好的治療方法，本文通過探討中樞神經系統中小膠質細胞在慢性疼痛中激活、炎性因子的產生，從而尋找慢性疼痛治療的新方式。

關鍵詞：慢性神經性疼痛 小膠質細胞 炎性因子

一、慢性神經性疼痛

神經性疼痛是一種在機能障礙或影響軀體感覺系統的疾病后發展而成的慢性條件下的適應不良，特點為痛覺超敏，即正常的非疼痛刺激也會造成疼痛；以及痛覺過敏，即對疼痛刺激的感受升高；自發性疼痛。并有睡眠剝奪、抑郁和焦慮等并發癥。神經痛的診斷比較困難，因為疼痛是一種主觀的判斷。神經痛最常見的病因有：痛性糖尿病多發性神經病，三叉神經痛、術后持續疼痛或創傷后疼痛、癌癥患者疼痛等。當前對神經性疼痛的治療主要包括三環類的抗抑郁藥、普瑞巴林和加巴噴丁等，這些治療方法并沒有靶向造成疼痛的潛在機制，并且沒有針對神經性疼痛發展的不同階段。神經損傷引起的小膠質細胞激活在神經性疼痛中也受到關注。近來研究顯示小膠質細胞在神經性疼痛的開始、維持和調整階段扮演著重要的作用。

二、慢性神經性疼痛中的小膠質細胞激活

小膠質細胞是中樞神經系統的靜息免疫細胞；當小膠質細胞激活時，這些細胞就會發展出吞噬細胞的能力：向T淋巴細胞呈遞抗原并釋放細胞因子。神經損傷之后，神經元釋放分子引起小膠質細胞激活，造成其形態學的改變，遷移到患處并增殖。外周神經損傷發生后，脊髓中的小膠質細胞激活并發生顯著形態學改變，包括其標志物的表達增加如CD11b和Iba1。神經損傷介導的脊髓小膠質細胞激活造成了ATP受體P2X4表達，以及趨化因子受體CX3CR1表達的顯著增加；并且注射P2X4和CX3CR1拮抗劑導致了神經損傷介導的神經性疼痛的減弱（1）。一些神經損傷造成的小膠質細胞生物化學特性的改變可能在神經疼痛的發生和維持中具有作用。已有一些研究顯示抑制小膠質細胞的激活可以降低神經損傷后的痛覺過敏和痛覺超敏（2）。

三、神經性疼痛中細胞因子和小膠質細胞間的相互作用

當小膠質細胞被激活，其會釋放出調節因子來作用于神經性疼痛之中。

TNF-α是由小膠質細胞激活TLR3和TLR4之后釋放的，可提高突觸后電流并因此提高突觸傳遞。研究發現TNF-α參與了神經性疼痛的開始階段而不是維持階段。

IL-1β是由激活小膠質細胞釋放的小的促炎性因子；IL-1β被認為通過直接作用于神經元來刺激其他促炎性調節因子的釋放產生間接效應，從而刺激了神經性疼痛的發展。IL-1β作用于慢性神經性疼痛的初始階段。

IL-β是由激活的小膠質細胞為應對神經損傷所釋放的細胞因子，主要參與了神經性疼痛的維持階段。IL-6在小膠質細胞激活中扮演者重要的作用，IL-6的出現早于小膠質細胞的激活，并在小膠質細胞激活后濃度上升；這些結果說明了IL-6同小膠質細胞之間的正反饋循環，使得更多的調節因子釋放以及更多的神經性疼痛癥狀表現出來。

四、將小膠質細胞作為治療慢性神經性疼痛的方法

當今對于神經性疼痛的療法，如三環類抗抑郁藥物或者阿片類藥物等，都不是以其潛在的機制為靶點，因而僅產生暫時的疼痛緩解，并且也只對少數患者有作用。通過對小膠質細胞激活的機制研究，以及小膠質細胞釋放的促炎性因子，可以找到神經性疼痛治療的新的靶點。

一個潛在的神經性疼痛治療的藥物就是二甲胺四環素。研究發現在神經損傷之前給藥二甲胺四環素，其可以通過抑制小膠質細胞來防止神經性疼痛的發展。

同二甲胺四環素一樣，一種促炎性前列腺素——前列腺素E2（PGE2），通過其四個PGE受體亞型EP1-EP4，以及脊髓的小膠質細胞激活來調節神經性疼痛；體內研究結果說明PGE2對由激活脊髓神經元的神經性疼痛的激活和維持具有作用，并通過EP1/2調節的一氧化氦產生保留了中央末端的初級傳入纖維中的小膠質細胞。

五、結論

小膠質細胞激活和神經炎癥是慢性神經性疼痛下明顯的癥狀，在大量的臨床前和臨床研究中都得到了證實。然而，小膠質細胞功能紊亂病態機制仍不清楚。小膠質細胞激活是否會導致精神疾病的產生以及隨后的神經免疫過程仍不清楚。受損的組織或神經元釋放多種調節因子并導致小膠質細胞上受體的激活，從而造成小膠質細胞的激活，產生形態改變并釋放因子參與神經性疼痛的發展，產生神經性疼痛的癥狀。這些調節因子作用于神經元的機制、調節因子間的相互作用機制或同神經元和膠質細胞間的相互作用機制都沒有徹底清楚，因此，今后的研究應探究這些機制從而發展出治療神經性疼痛的有效療法。