醫學院校生物技術專業開設藥物基因組學的必要性

李萌 段然 江新聚 郭晏海 盧茲凡 苑媛

[摘要] 藥物基因組學是一門新興學科，是基因組學在藥學領域的深入和延伸。該學科幫助人們更好地認識不同個體對藥物反應差異的原因，指導新藥研發和臨床用藥。隨著“精準醫療”概念的提出和“個體化醫療”時代的到來，藥物基因組學越來越引發關注，并且逐漸走入臨床應用。另外一方面，近年來生物技術在診斷、制藥等領域廣泛應用，醫學和藥學院校紛紛開設了生物技術專業，以期為檢驗科，藥劑科及新藥研發等培養藥學專業人才。然而，多數生物技術專業目前很少開設藥物基因組學，這對于面向“個體化醫療”時代培養人才十分不利。本文從藥物基因組學的研究內容與實際應用出發，結合學生就業方向，分析了醫學及藥學院校生物技術專業開設藥物基因組學的必要性，為完善生物技術專業的課程體系提供資料。

[關鍵詞] 藥物基因組學；生物技術；課程設置；個體化醫療

[中圖分類號] R968 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（a）-0134-04

The necessity for biotechnology major of medical college for set up pharmacogenomics

LI Meng1 DUAN Ran2 JIANGXinju2 GUO Yanhai1 LU Zifan1 YUAN Yuan3

1.School of Pharmacy， the Fourth Military Medical University， Shaanxi Province， Xi'an 710032， China； 2.The brigade of undergraduates， the Fourth Military Medical University， Shaanxi Province， Xi'an 710032， China； 3.Deparment of Vasculocardiology， Xijing Hospital affiliated to the Fourth Military Medical University， Shaanxi Province， Xi'an 710032， China

[Abstract] Pharmacogenomics is a new discipline which intend to go deep and extend of genomics in the field of pharmacy. Pharmacogenomics can not only helps people better understand the causes of different individuals differences in drug reactions， but also directs the development and clinical use of new drugs. With the introduction of the concept of "precision medicine" and the arrival of the era of "personalized medicine"， pharmacogenomics is becoming more and more concerned and is gradually enter clinical application. On the other hand， biotechnology has been widely used in diagnosis， pharmaceutical and other fields in recent years， medical and pharmaceutical colleges and universities have set up biotechnology major， with a view to training pharmaceutical professionals for laboratory， pharmacy and new drug development. However， most biotechnology majors currently have very few pharmacogenomics， which is very bad for cultivating talents in the era of "individualized medicine". Based on the research content and practical application of pharmacogenomics， this paper analyzes the necessity of pharmacogenomics in the specialty of biotechnology in medical and pharmaceutical colleges， which provide information for improving the curriculum system of biotechnology.

[Key words] Pharmacogenomics； Medical biotechnology； Curriculum； Individualized medicine

藥物基因組學是一門新興學科，它旨在幫助人們更好地認識不同個體對同一藥物反應差異的原因，從而指導臨床用藥和新藥研發。隨著“精準醫療”概念的提出和“個體化醫療”時代的到來，藥物基因組學越來越引發關注，并且逐漸走入臨床應用。近年來生物技術尤其是生物診斷、生物制藥等相關生物技術在醫藥領域廣泛應用，我國醫學和藥學院校紛紛開設生物技術專業，以期為醫院檢驗科，藥劑科及新藥研發領域培養專業生物技術人才。然而，大多數醫學及藥學院校的生物技術專業目前并未開設藥物基因組學課程，這對于面向“個體化醫療”時代的人才培養是一個較大的缺憾。本文首先介紹了藥物基因組學的概念和發展概況，然后從就業方向出發，闡述了醫學和藥學院校生物技術專業開設藥物基因組學的必要性。

1 藥物基因組學

藥物基因組學（Pharmacogenomics）是功能基因組學在藥學臨床實踐與藥物研究中的具體應用。藥物基因組學主要通過對個體基因多態性的檢測，發現不同人種以及相同人種的不同個體，在藥物識別靶點以及藥物吸收、代謝、毒性反應等方面的差別，進而指導個體化與合理化用藥[1]。藥物基因組學還借助全基因組測序分析，發現有價值的基因多態性與疾病的關聯，實現對多病因復雜疾病的遺傳易感預測[2-3]。此外，藥物基因組學還能夠結合特定疾病發現重要突變基因與蛋白，為新藥研發提供有效靶點；藥物基因組學也可以在藥物臨床實驗中，根據患者的基因多態性和藥物反應狀況，提供有效患者分類，提高藥物研發成功率[4-5]。簡言之，藥物基因組學主要解決以下幾個問題：為什么不同人群或個體對同一種藥物的反應有差異？能否在基因組水平上預測這些差異，進而指導臨床有效和安全用藥，并為新藥研發提供有效受眾人群？另外，個體基因多態性的檢測能否和如何實現對多種疾病風險的預測？

2 藥物基因組學的發展歷程

藥物基因組學的誕生歸功于遺傳藥理學和基因組學的發展，它的發展歷程可分成兩個主要階段。第一階段主要是基于遺傳學表型分析的藥物遺傳學或遺傳藥理學研究，第二階段則是基于分子生物學的飛躍發展和人類基因組測序的完成，人們利用多種測序方法開展個體遺傳多態性標志序列的檢測，并通過這些標志物指導臨床合理用藥，推進新藥靶點研究。

2.1 遺傳藥理學階段

1898年，英國內科醫生Archibald Garrod致力于尿色素成分的研究，他發現個別患者服用某種鎮靜催眠藥后可導致卟啉病和尿黑酸癥，并且發現這種異常藥物反應在具有血緣關系的親屬身上發病率明顯增高。1913年，英國生物學家Bateson W證實Garrod發現的藥物反應為隱性遺傳，并首次對這一遺傳藥理學現象作出描述[6-7]。上世紀50年代，英國醫生Alving發現伯氨喹治療瘧疾在白人中安全有效，卻有高達10%的黑人服用相同劑量的伯氨喹后出現急性溶血危象。1956年，Carson等證實造成這種現象的原因是體內葡萄糖-6-磷酸-脫氫酶（G6PD）缺乏，全球約4億人至少攜帶135個G6PD基因突變位點中的一個，面臨伯氨喹藥物性溶血風險。1957年，Kalow和Genest發現常染色體隱性遺傳引起某些患者對于麻醉輔助藥物琥珀酰膽堿反應異常，維持幾分鐘肌肉麻痹的藥量可以在個別人中引發呼吸暫停。這些對臨床藥物反應事件的研究形成了遺傳藥理學的基本內容：查明藥物代謝酶、轉運體和受體等相關突變對藥物療效和毒性的影響[8]。

2.2 個體遺傳標志物階段

上世紀80年代，分子生物學以及多種PCR，高通量基因芯片測序技術飛速發展，使得藥物基因組學可以從基因水平尋找影響藥物安全性和有效性的生物遺傳標記。在這個階段，藥物基因組學真正開始走向臨床，并且隨著精準醫學（Precision Medicine）時代的到來而引發廣泛關注。2004年人類基因組計劃又破譯了全部基因序列，發現98%以上的非編碼序列中存在大量的單核苷酸多態性（SNP），SNP可以作為遺傳標志用于研究基因型與藥物反應關系，成為藥物基因組學的主要研究內容之一[9-10]。

人類基因組計劃的目的是通過解讀人類基因，認識生命奧秘與疾病發生的病理機制，從而把基因組的研究成果與發現更好地應用到人類醫療和健康服務領域。而藥物基因組學是基因組計劃里距離為人類健康服務目標最近的領域，也正因為如此，這門學科的研究更受到商業資本的垂青，也進一步加速了這門學科的發展步伐。

3 藥物基因組學對精準醫學新時代的意義

精準醫學是隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。其本質是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標志物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益[6]。

藥物基因組學恰恰是實現精準醫學和個體化醫療的基礎學科。2007年，美國FDA批準了第一個遺傳分子的檢測，該檢測根據CYP2C9和VKORC1基因多態性預測抗凝藥華法林的敏感性[11-12]，預示藥物基因組學由實驗室研究走向實際應用。迄今為止，美國FDA要求70余種藥物需要進行遺傳標志物檢測，以確保安全用藥[13]。美國FDA還頒布了《行業指南草案：藥物基因組學數據報送》，要求新藥申報時需提供遺傳藥理學數據。2012年，我國SFDA也效仿要求新藥申報需提供遺傳藥理數據。除了藥物安全性篩查之外，藥物基因組學在藥物有效性篩查方面也大量應用于臨床。例如，治療非小細胞肺癌的吉非替尼和埃羅替尼，只有在EGFR基因19和21號外顯子突變患者中具有顯著療效；EGFR基因20號外顯子T790M突變為二次突變，是繼發性耐藥的主要機制之一。無突變者和20號外顯子T790M突變者不推薦使用這兩種藥物，該突變的檢測目前已經在各大醫院逐漸開始普及[14-15]。通過以上應用實例可以看出藥物基因組學的研究對于精準醫學的發展必不可少，藥物基因組學的發展將為推動個體化醫療提供有效的基礎理論支撐。

4 生物技術專業的發展應用和課程設置

現代生物技術是綜合基因工程、分子生物學、生物化學、遺傳學、細胞生物學、免疫學、化學、物理學及計算機科學等多學科的技術體系，可用于研究生命活動的規律和提供產品為社會服務。當今強國都把生物技術作為戰略發展重點。我國制定的《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006-2020年）》也把生物技術作為科技發展的五個戰略重點之一[16-17]。而生物技術在醫藥產業方面的應用最為廣泛，以基因工程、細胞工程等為基礎的生物技術使得生物醫藥成為最活躍、進展最快的高新技術產業之一。目前，60%以上的生物技術成果集中于醫藥工業，據有關專家預測，2020年全球生物技術藥品及相關醫療服務銷售額將占同期世界藥品市場總銷售額的15%以上。此外，以生物技術為基礎的基因診斷等也是未來醫藥領域發展的重中之重[18]。

為了適應生物技術飛速發展，國內很多綜合院校尤其是醫學或者藥學院校紛紛開設了生物技術專業。以陜西省為例，第四軍醫大學、西安交通大學醫學院、西安醫學院、陜西中醫藥大學、西北農林科技大學等均開設了生物技術專業。這些院校生物技術專業開設的專業基礎課一般包括：生物化學、微生物學、細胞生物學等；開設的專業必修課一般包括：細胞工程、基因工程、發酵工程等。開設的實踐課程根據院校類型差異較大，例如醫學院主要開展的是細胞分子生物學基礎實驗、基因工程藥物制備等；農林院校主要開展的是生物分離技術、儀器分析技術等。這些課程基本能夠從理論到實踐形成系統的課程體系，給予生物技術的本科生一個總體概念[19]。

然而，經過調查我們發現大部分院校生物技術專業目前沒有設置藥物基因組學課程。以陜西省為例，目前只有第四軍醫大學生物技術專業開設了藥物基因組學。如果我們反觀一下生物技術專業尤其是醫學院校生物技術專業學生的就業方向，就會發現開設藥物基因組學非常必要。

5 生物技術專業學習藥物基因組學的必要性

一般說來，醫學或藥學院校的生物技術專業學生畢業后會選擇進入醫院檢驗科，藥劑科或者生物制藥研發企業工作，或者考研進入高等院校生物制藥等相關專業繼續深造。下面我們就以上幾種可能的就業方向來簡單闡述一下學習或了解藥物基因組學對生物技術專業學生的必要性。

5.1 醫院檢驗科或藥劑科

個體化醫療為基礎的精準醫學時代的到來促使多種藥物的使用需要對患者進行某些特定基因的檢測以確保安全性或有效性。美國FDA要求300多種藥物在使用說明中明確基因檢測標志。我國SFDA在2015年也頒布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南》（試行），明確要求了某些藥物的使用需進行基因檢測。因此，了解藥物基因組學的概念，掌握一些藥物基因組學的檢測方法，對于即將進入醫院檢驗科或藥劑科工作的生物技術專業畢業生來說是必需的，這是適應迅速發展的個體化醫療方式的必備理論基礎。

5.2 藥物研發企業

學習藥物基因組學對于進入藥企的學生來說，更為重要。這些重要性主要來源于藥物基因組學對新藥研發的指導意義：①藥物的代謝性質不良，或者在不同遺傳背景的人群之間差異過大是導致藥物毒副作用的重要原因。及早淘汰代謝性質不良的藥物，避免其進入臨床，是節省新藥開發成本的重要手段。藥物基因組學可以指導人們篩選出不被具有明顯基因多態性的藥物代謝酶代謝及轉運體轉運的藥物，即所謂的“硬藥”進行持續開發，可使上市后藥物更加安全，亦可能避免新藥上市后被撤出市場的命運。②傳統的新藥臨床試驗對受試者的遺傳背景不加區分，其缺陷在于納入了大量具有不同遺傳背景的受試者，這些特異亞群中產生的療效差和毒性大的數據極大影響了藥物的安全性和有效性評價結果。藥物基因組學的全基因組候選基因篩選技術（GWAS）可從大樣本臨床研究中發現影響藥物毒性的候選基因，從而區分特質人群，指導臨床試驗，避免藥物被錯誤淘汰。這項技術也可實現上市后藥物的安全性再評價。③2005年起，美國FDA頒布了面向藥廠的“藥物基因組學資料呈遞”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請時必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學資料，其目的是推進更有效的新型“個體化用藥”進程，最終達到視“每個人的遺傳學狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時，只面臨最小的藥物不良反應危險。我國SFDA目前也已效仿，要求新藥申報材料報送時增加藥物基因組學資料。因此，進入藥企工作對于將承擔新藥研發工作的畢業生學習藥物基因組學能更好的適應新時代的新藥研發規則，加速藥品研發進程[20]。

5.3 高等院校生物制藥相關專業

繼續深造的畢業生一般會選擇生物制藥相關專業學習，藥物基因組學是制藥學中一個必須了解的課程，而且作為一個新興學科，藥物基因組學的發展空間巨大，轉化研究也尚處于早期階段。因此，畢業生選擇藥物基因組學作為科研方向具有廣闊的前景，即便不選擇藥物基因組學作為研究方向，了解GWAS、細胞毒理的候選基因篩選技術基于siRNA和轉基因動物模型的候選基因篩選技術對于藥物研究也意義重大。

6 小結

藥物基因組學領域由基礎到臨床的科學實踐隨著精準醫療概念的提出已經取得飛速的發展，藥物基因組學和個體化醫學的理念逐漸被國際醫藥界、藥品監管機構和制藥公司所接受，關鍵技術在國家科技重大專項計劃支持下也已漸漸成熟，在指導臨床合理用藥和新藥開發中發揮越來越重要的作用，在世界范圍內的應用和普及將成為不可逆轉的趨勢。即將進入醫療及醫藥研發領域的醫學及藥學院校生物技術專業的學生學習藥物基因組學必不可少，可以在極大開拓學生的視野的同時，增強知識與實際的結合性，為社會培養出更適合社會經濟需要的專業人才。

然而，必需指出的是藥物基因組學還是一門發展中的科學，欲使其研究結果惠及廣大患者，實現真正的個體化醫療和精準醫療，還面臨著多方面嚴峻的挑戰。多學科協同研究將是藥物基因組學未來發展的方向，多學科融合將幫助我們從不同的系統層次整合信息，更好地理解和闡述分子結構與功能、基因型與表現型、基因與藥物和環境之間的相互反應和相關性，從而實現基因組信息為人類服務的真正意義。

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（收稿日期：2017-10-24 本文編輯：劉學梅）