黑膏藥的質量控制研究探討

王丹丹　張虹

[摘要] 黑膏藥是我國古代傳統劑型之一，目前仍采用傳統制備方法，對膏藥的質量評價多以經驗為主，缺乏定量控制指標。該文對近年來黑膏藥的質量控制研究加以整理、分析，為穩定和提升黑膏藥的產品質量提供參考依據。

[關鍵詞] 黑膏藥；質量控制；傳統劑型

[中圖分類號] R283 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）10（c）-0166-03

Research and Study on Quality Control of Black Plaster

WANG Dan-dan， ZHANG Hong

Luoyang Bone-setting Hospital （Henan Orthopedic Hospital）， Luoyang， Henan Province， 471002 China

[Abstract] The black plaster is one of the ancient traditional dose types， currently， we still use the traditional preparation method， and the quality evaluation of black plaster is still dominated b the experience， lacking the quantitative control indexes. The paper combs and analyzes the quality control study of black plaster in recent years thus providing reference for stabilizing and improving the product quality of black plaster.

[Key words] Black plaster； Quality control； Traditional fornulations

黑膏藥系指藥材、食用植物油與紅丹（鉛丹）煉制而成的鉛硬膏，是祖國醫學外治法中膏貼療法的主要劑型之一，可起到保護、封閉和局部治療作用，兼有內治和外治的功效，對在內科、外科、兒科、婦科得到了廣泛的應用，對風濕痹痛、跌打損傷、瘡癤等療效顯著[1]。長期以來黑膏藥的制備大都憑經驗判斷，尚缺乏完備的質量檢測方法與客觀標準。黑膏藥自1990年后被歷版《中國藥典》收錄，關于其質量標準2015版《中國藥典》（以下簡稱《藥典》）除“外觀性狀”外僅作了“軟化點”和“重量差異”的檢查規定[2]，而對含藥量、膏質粘度、軟硬度、鉛離子含量等缺乏定量的客觀指標，難以做到膏藥的質量控制，且與制劑現代化的要求相差甚遠。目前藥劑工作人員在此方面也做了大量研究工作，為黑膏藥的制備生產與質控提供了理論實驗依據，現分述如下。

1 藥材定性鑒別

《理瀹駢文》[3]是清末吳尚先所著的唯一一部以黑膏藥治療內外疾病為主外治的名著，吳先生善用生、猛、峻、香之藥，強調“膏藥中藥味必得通經走絡，開竅透骨，拔病外出之品為引”，且炒用蒸用皆不如生用，“膏中用藥味必得氣味俱濃者方能得力。雖蒼術半夏之燥，入油則潤，甘遂牽牛巴豆南星木鱉之毒，入油則化，并無礙”。韓建偉等[4]對黑膏藥中有毒藥材生用的問題進行了分析探討，認為該做法是由黑膏藥制劑的提取溶媒、提取工藝以及劑型的特性等原因造成。為增加制劑的安全性，降低處方的用藥量，在保持傳統制備工藝的前提下，有必要對黑膏藥中有毒藥材、生品藥材進行鑒別。

張莉莉等[5]采用薄層色譜法（TLC）對骨病活血膏中血竭藥材進行鑒別，以氯仿-甲醇（25：1）為展開劑，將對照藥材、標準對照品、供試品和陰性對照品經高效硅膠GF254薄層板展開，顯示在與對照藥材和標準對照品色譜相應的位置上，供試品色譜顯相同的橙色斑點，在254 nm紫外光下顏色相同，陰性對照在此位置無斑點。成差群等采用TLC法對醇提法、油炸法2種制法所得的追風活血膏中川烏、草烏、當歸、沒藥等藥材進行定性考察，證明藥材提取方式的不同造成圖譜差異顯著[6]。張博華[7]制備的小兒咳喘貼黑膏藥由白芥子、檀香、麻黃三味藥組成，取檀香為藥材鑒別對象，采用顯微鏡鑒別，根據草酸鈣方晶確定了膏藥中主藥檀香的存在。

2 含藥量定量測定

黑膏藥貼敷后可能出現皮膚的癢、紅、腫、泡等現象，“火毒說”及“過敏說”在一定程度上限制了黑膏藥的臨床應用[8]。且黑膏藥中藥材多以生品入藥，且不乏有毒成分，對毒性成分進行含量揭示及限量控制可以在保證療效的前提下最大限度地減少黑膏藥的副作用，同時為樹立黑藥膏的臨床使用信心提供循證依據。

馬熙[9]以狗皮膏處方中的大毒之品生川烏為研究對象，采用高效液相色譜法（HPLC）建立了烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿等烏頭類雙酯型生物堿成分的測定方法，并比較分析了投料前的飲片、煉制后的藥油及藥渣中毒性成分的含量變化動態，表明高溫炸料對飲片中的毒性成分起到了破壞作用，減少了用藥的不安全因素。

成差群等人[6]研究發現黑膏藥中藥材經油炸后采用薄層色譜的方法無法檢測出其指標性成分，研究建立了追風活血膏中君藥馬錢子活性成分士的寧和馬錢子堿的HPLC含量測定方法：KROMASIL C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相為乙腈-0.01 mol/L的庚烷磺酸鈉與0.02 mol/L的磷酸二氫鉀等量混合溶液（用10%磷酸調節pH值2.8） （21：79），柱溫為30 ℃，檢測波長260 nm，流速1.0 mL/min3。

方優妮[10]采用薄層色譜法對黑膏藥咳喘膏中細辛所含的毒性成分馬兜鈴酸進行了限量檢查，以甲苯-乙酸乙醋-水-甲酸（l0：3：0.5：0.1）的上層溶液為展開劑展開后置365 nm紫外光燈下檢視，測得馬兜鈴酸A的最小檢測限為0.031 μg，計算得麻芩急支膏貼和細辛藥材中馬兜鈴酸A的含量分別小于0.608 μg/g和l.02 μg/g。

3 鉛含量的測定

黑膏藥中的鉛以無機鉛及有機鉛鹽2種形式存在。無機鉛即黑膏藥的基質鉛丹Pb3O4，鉛丹的含量會直接影響黑膏藥的質量，一般制備黑膏藥時要求Pb3O4含量在95%以上。汪激[11]利用Pb3O4的氧化性，采用硫代硫酸鈉標準溶液滴定來測定其純度。

有機鉛鹽即黑膏藥在煉制過程中鉛丹與植物油在高溫中發生聚合反應生成的鉛皂（脂肪酸鉛或稱油酸鉛），鉛皂臨床應用時易從皮損處吸收進人體蓄積造成鉛中毒。章正興[12]給予20例下肢慢性潰瘍及脈管炎患者瘡瘍膏貼敷治療，于用藥后1周、2周、1月、2月、3月、4月、6月、8月及治愈后停藥半月、1月、2月3月時復查測定尿鉛及尿卟啉含量，結果顯示僅1例患者用藥8個月后尿鉛超過正常，但未發現有鉛中毒的任何癥狀，20例檢驗尿卟啉均無明顯變化，說明瘡瘍青外用后有鉛吸收，但在臨床上一般不會引起鉛中毒。

馬熙采用熾灼法和溶解法2種方法對狗皮膏進行前處理，以二甲酚橙為指標劑，采用EDTA絡合滴定法測定鉛含量，需要說明的是熾灼法處理后測得的是鉛含量除了包含脂肪酸鉛鹽及未與植物油化合完全的鉛丹中鉛含量，溶解法處理后所測得鉛含量僅是脂肪酸鉛鹽的鉛含量。同時建立了微波消解-GFAAS（石墨爐原子吸收光譜）法測定狗皮膏中鉛的體外透皮吸收，考察不同接受液和溫度對鉛單位面積累積滲透量的影響，并建立了GM（1，l）模型對體外透皮吸收數據進行擬合預測，探索狗皮膏中鉛的透皮吸收規律[9]。

4 半軟化點、軟化點測定

傳統黑膏藥的黏性要求為“熱則軟，涼則硬，貼之即黏，拔之即起”，即要求皂化時膏藥的老嫩要適中。軟化點是檢測膏藥黏性的一個重要指標，2010版《藥典》在膏藥項下增加了軟化點的測定，成為黑膏藥質量控制的一項必要檢查。現代研究一般認為合格的黑膏藥軟化點在46～55℃范圍之內[13]。

趙立彥等[14]為進一步穩定膏藥質量，增加了膏藥半成品軟化點的測定，取皂化工序后樣品作為半成品，通過比較膏藥半成品、成品軟化點數據，制訂了半成品軟化點的標準值為38～48℃，成品為48～56℃。武淑梅等[15]采用SYD4202 型瀝青軟化點測定儀對獨角膏進行軟化點測定時，發現升溫速度和膏藥注入金屬環后放置時間對軟化點有影響，根據實驗以每分鐘升溫2℃，放置16～24 h為宜，將軟化點定為（54±0.5）℃作為檢驗指標。

5 黏附力及錐入度考察

黑膏藥膏質粘稠且色澤深重，使用時易粘連皮膚、污染衣服，因此有必要對膏質的黏附性能作以評價。

黏附力反映了貼膏劑貼敷的持黏力及剝離強度，《藥典》對貼膏劑的黏附力作了檢查規定，建議橡膠膏劑的黏著力應在3 000～6 000 mN，凝膠膏劑的黏著力應在1 000～2 000 mN。黑膏藥的黏附力雖未作規定，根據貼敷原理可對上述規定予以借鑒。張博華[7]測得小兒咳喘貼黑膏藥的持黏力大于48 h，位移距離小于0.2 cm，剝離強度力值小于1 N。

錐入度用以控制軟膏劑、眼膏劑及其常用基質材料（如凡士林、羊毛脂、蜂蠟）等半固體物質的軟硬度和黏稠度等性質，避免影響藥物的涂布延展性。張博華[7]測得小兒咳喘貼黑膏藥的錐入度在45～47之間。

6 藥物透皮率及釋放度測定

透皮率及釋放度是評價透皮給藥制劑生物利用度高低的重要方法。方優妮[10]測定了黑膏藥咳喘膏的離體小鼠透皮率及釋放度，以處方中主藥麻黃和黃芩中的主要有效成分鹽酸麻黃堿和黃芩苷為檢測指標，結果顯示黃芩苷和鹽酸麻黃堿的離體透皮率為零，釋放度也為零。原因可能是咳喘膏制備時直接將藥材粉碎為細粉混合于事先熬煉好的膏藥基質中，沒有經過適當的溶媒提取以致有效成分仍然存在與藥材細胞中，加上其基質為食用油經過高溫加熱后的油性基質和紅丹的混合物，藥材被包裹后有效成分難以釋放出來，導致溶解性能和釋放性能都不理想。

7 皮膚安全性評價

黑膏藥的皮膚安全性問題，即皮膚過敏性和刺激性，俗稱“火毒”，在臨床使用中屢有發生。致敏物質主要是黑膏藥熬制過程中產生丙烯醛及共聚合物、其它不飽和醛、酮以及低極脂肪酸鉛鹽等，這些致敏源在生產中一部分可以通過噴水法、水浸法等操作去除[16-17]，一部分通過在陰涼干燥處通風存放揮發而去除，但去除效果有待進一步的皮膚用藥評價。

武漢市中醫醫院張義生課題組在黑膏藥的皮膚安全性評價方面做了系列研究，對風濕骨痛貼[18]、筋傷貼[19]、小兒咳喘貼[20]、骨傷貼[21]等黑膏藥制劑的皮膚安全性進行了考察：以家兔為試驗對象，通過完整皮膚急性刺激試驗、破損皮膚急性刺激試驗、多次皮膚刺激試驗，對黑膏藥敷貼部位皮膚有無紅斑和水腫等情況進行皮膚刺激反應級數評分；同時以白色豚鼠為試驗對象，通過致敏接觸和激發接觸，對皮膚過敏反應程度進行評分。結果均顯示上述黑膏藥對家兔皮膚無刺激性，對豚鼠皮膚無過敏性反應，提示這些制劑較安全可靠。

8 其他

除上述檢查項外，《藥典》對凝膠貼膏和橡膠貼膏等貼膏劑還作了“微生物限度”、“含膏量”及“含量均勻度”的規定，如橡膠貼膏每10 cm2不得檢出金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。黑膏藥劑型不同于現代貼膏劑，但為產品安全性和質量均一性，可對上述檢查要求予以借鑒，結合黑膏藥自身特性制定檢驗標準。

9 小結

影響黑膏藥質量的因素包括藥效成分含量、膏藥基質的粘度、硬度、延展性能和含“火毒”物質的多寡，必要的藥材鑒別、有毒成分和有效成分的含量測定、軟化點監測、黏附力考察、皮膚安全性評價等對穩定和提高黑膏藥的產品質量具有重要意義。目前黑膏藥的質量檢查項目大多停留在個別產品的試驗研究階段，并未全面、具體地應用到實際的產品檢驗工作當中，因此黑膏藥的質量控制工作還需進一步的實踐驗證。值得一提的是，“質量源于設計”，好的產品是生產出來的，不是檢驗出來的，通過質量檢查發現產品存在的問題，回溯到生產環節進行調整、改進，才是改善產品質量的不二法門。以檢驗促安全，以安全促生產，借鑒現代膜劑、橡皮膏與透皮吸收技術打破黑膏藥生產制備的局限性，并結合臨床用藥實踐，切實推進黑膏藥的制劑改革提升工作。

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（收稿日期：2018-07-21）