補腎調周聯合阿那曲唑治療PCOS不孕患者促排卵效應的臨床觀察

柳青 魏郁清 周亞紅 郁紅艷 王淼 楊根林

【摘 要】 目的：評價補腎調周中藥聯合阿那曲唑（anastrozole，AN）治療多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）不孕患者促排卵效應。方法：將70例PCOS不孕癥患者隨機分為中西結合治療組（35例，計80個促排周期）和西藥對照組（35例，計75個促排周期），治療組運用補腎調周中藥聯合AN進行治療，對照組單用AN治療，觀察兩組在促排卵周期中Gn用量、排卵率、妊娠率、子宮內膜厚度、未破裂卵泡黃素綜合征（unruptured follicular lutein syndrome，LUFS）及卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發生率、周期取消率等。結果：治療組35例80個促排周期中，有效71個，無效9個，其中妊娠24例;對照組35例75個促排周期中，有效57個，無效18個，其中妊娠15例，在總有效數、減少Gn用量、增加內膜厚度、優勢卵泡發育數目、妊娠數等方面治療組均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），在周期取消率方面對照組高于治療組，差異具有統計學意義（P<0.05）。結論：中藥補腎調周結合阿那曲唑治療PCOS不孕患者，能有效提高排卵率，增加子宮內膜厚度、降低周期取消率，從而能夠改善機體內環境，改善周期結局，提高受孕率，中西醫結合治療優勢突出。

【關鍵詞】 補腎調周;阿那曲唑;多囊卵巢綜合征;不孕;促排效應

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是以月經稀發或閉經、不孕、慢性無排卵及卵巢多囊樣改變等為臨床表現的一種多態性、異質性疾病，該病患者不孕的發生率為30%～40%[1-2]。相關文獻報道[3]PCOS和非PCOS的不孕癥發生率分別為72%和16%，即PCOS患者伴發不孕的幾率是非PCOS患者的4.5倍，如何恢復患者的正常排卵是治療的關鍵，促排卵治療是現代醫學中恢復PCOS不孕癥患者正常排卵的主要手段之一。但是單純的西醫促排卵治療常存在子宮內膜容受性差、妊娠率低、卵巢過度刺激發生率高等諸多問題。中醫以辨證論治為指導，從整體出發，通過逆轉患者紊亂的生殖內分泌的狀態以助孕，且無絕對用藥禁忌證。本課題在促排卵周期中加用補腎調周中藥治療，臨床收效明顯，現將臨床研究結果總結如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2015年12月至2017年5月在本院婦科就診的70例PCOS不孕患者，隨機分為中西結合組（35例，計80個促排周期）和西藥對照組（35例，計75個促排周期）。患者年齡20～40歲，平均（30.05±2.49）歲;不孕時間1～6年，平均不孕年限（3.08±1.06）年。兩組患者一般資料經統計學檢驗無顯著性差異（P>0.05）。PCOS診斷符合2003年鹿特丹標準。

1.2 納入標準

1）經中醫和西醫診斷確診為PCOS，年齡大于20歲，小于40歲。

基金項目：無錫市衛生和計劃生育委員會科研項目，項目編號：YGZXZ1532

*魏郁清為本文通訊作者

2）研究前均經基礎對癥治療后，使患者血睪酮（T）值降至正常水平;血促黃體生成素（LH）值下降，血促黃體生成素（LH）/血促卵泡生成素（FSH）基礎值≤2，血清胰島素正常水平。

3）患者經兩個自然周期B超或BBT監測，結果均提示排卵異常。

4）子宮輸卵管造影檢查或宮、腹腔鏡證實至少有一側輸卵管通暢。

5）患者配偶精液常規檢查結果正常。

6）所有患者均對本研究內容及目的知情同意并自愿參與。

1.3 排除標準

1）過敏體質患者及對本研究所選藥物有過敏反應者;2）由于腎上腺等其它內分泌腺功能異常所致者;3）合并造血功能障礙等原發性疾病及嚴重內科疾病患者;4）資料不全者及不能配合完成研究者。

1.4 治療方法

所有患者在進行本次研究誘導排卵治療前，均按周期服用達英-35 3～6個周期，對于腎上腺激素分泌異常者可加用強的松，使患者血睪酮（testosterone，T）值降至正常水平;血促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）值下降，血促黃體生成素（LH）/血促卵泡生成素（FSH）基礎值≤2;高胰島素血癥（hyperinsulinemia，HINS）者，每天口服二甲雙胍。兩組各項臨床指標在治療前經統計學檢驗無顯著性差異。

西藥對照組：進入周期后，于月經周期第3天開始口服阿那曲唑（Anastrozole，AN）（1mg/片，江蘇揚子江公司）1片，每日2次，服用7天，共計14mg，周期第10天經陰道B超對卵泡及子宮內膜連續監測，根據卵泡大小加用尿促性腺素（75U/支，麗珠集團制藥廠生產）注射，直至卵泡發育成熟（優勢卵泡直徑18mm），當日肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）（2000U/支，馬鞍山豐源制藥有限公司生產）6000U，卵巢過度刺激患者改皮下注射曲普瑞林0.2mg（0.1mg/支，德國輝凌制藥有限公司）指導患者隔日性交1次。所有患者在HCG或曲普瑞林注射后48小時內須經陰道B超證實卵泡破裂，排卵后給予地屈孕酮片（10mg/片，荷蘭蘇威制藥）10mg，每日2次，口服10天，或黃體酮膠丸（0.1g/片，浙江愛生藥業有限公司生產）200mg，每日1次，口服12天。

中西醫結合治療組：進入周期后，經后期口服滋陰方，藥物組成：當歸10g、白芍15g、生地15g、山藥15g、菟絲子12g、山萸肉15g、丹皮10g、澤瀉10g、女貞子10g、旱蓮草10g、鱉甲10g;卵泡成熟后，口服補腎促排卵方，藥物組成：當歸10g、川芎10g、紅花10g、桔梗10g、澤蘭10g、丹參10g;排卵后口服經前補陽方，藥物組成：黨參10g、炒白術10g、川斷15g、杜仲10g、巴戟天10g、紫石英10g。上述中藥飲片或顆粒劑均由無錫市中醫醫院藥劑科提供。于月經來潮5天后服經后方，至卵泡成熟注射絨促性素時，改服補腎促排卵方;排卵后服經前補陽方，直至月經來潮或妊娠，中藥均為每日1劑，每日2次，早晚飯后分服。AN、HMG、HCG及曲普瑞林等用藥均同西藥對照組。

1.5 觀察指標及方法

1.5.1 COS周期HMG的總用量。

1.5.2 HCG日優勢卵泡個數（直徑>16mm）。

1.5.3 排卵日子宮內膜厚度。

1.5.4 排卵率即有排卵周期數/觀察周期數×100%，多卵泡發育者有≥1個卵泡排卵時按有排卵計。

1.5.5 OHSS發生率及LUFS發生率=OHSS或LUFS發生的周期數/總的促排周期數×100%。

1.5.6 總有效率=有效排卵周期數（含已受孕及有效排卵但未受孕有效排卵數總和）/總促排周期數×100%。

1.5.7 妊娠率=妊娠例數/總病人例數×100%。

1.6 療效判定標準

血β-HCG或尿HCG檢測結果呈現陽性，B超檢查結果顯示孕囊和胎心搏動則判定為臨床妊娠，定義為痊愈;B超檢測促排周期中有排卵為有效;B超檢測治療周期中無優勢卵泡為無效。

1.7 統計學處理

本研究數據采用SPSS 19.0進行統計分析，計量資料用（±s）表示，獨立樣本兩兩比較采用t檢驗，計數資料用百分比表示，采用卡方檢驗;具有統計學意義的評判標準為P<0.05。

2 結果

2.1 臨床總療效

治療組總有效數71個周期，妊娠24例，對照組總有效數57個周期，妊娠18例，治療組均高于對照組，且對比具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組促排周期臨床療效比較（n，%）

2.2 兩組促排周期中Gn總量、優勢卵泡數目及子宮內膜厚度的比較

促排周期中Gn總量、優勢卵泡數目及HCG日子宮內膜厚度方面比較，差異均有統計學意義（P<0.05），說明與對照組相比，治療組可減少Gn用量，促進卵泡發育并增加子宮內膜厚度。見表2。

表2 兩組促排周期中Gn總量、優勢卵泡數目

及子宮內膜厚度的比較（±s）

2.3 兩組促排周期結局比較

對照組在OHSS發生率及LUFS的發生率均高于治療組，但差異沒有統計學意義，而在周期取消率方面的對比差異具有統計學意義（P<0.05），說明治療組可以降低周期取消率，從而能夠增加受孕幾率，改善周期結局。見表3。

3 討論

如何恢復排卵或成功促排卵，是PCOS不孕癥結果的重要評判指標。PCOS疾病因其具有難治、多態、異質等特殊病理狀態，治療中很難統一治療方案，治療中的根本原則還是

表3 兩組促排周期結局比較

依據患者具體情況制定治療方案[4]?，F代醫學認為女性排卵功能的正常維持需要機體各個系統的結構完整、功能正常，同時也需要系統間的協調一致。在機體內分泌、生殖系統等調控網絡的正常作用下，卵細胞順利完成發生、發育、募集、選擇、優勢化，最終成為一顆成熟的卵細胞。阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，最初主要用于治療絕經后晚期乳腺癌，該藥物的主要作用機理為阻斷雄激素向雌激素的轉化，從而使體內雄性激素水平下降，下丘腦、垂體的負反饋抑制被解除，最終達到促卵泡發育的目的。既往研究表明，芳香化酶抑制劑可以避免CC抗雌激素樣作用對子宮內膜的影響，使子宮內膜容受性得到提升，從而更有利于妊娠[5]，目前較多使用。在此基礎上，加用尿促性素（HMG），能夠更好的促使優勢卵泡生長發育。HMG含促卵泡素（FSH）和促黃體素（LH），具有促配子和促類固醇生長的作用，在卵巢中，HMG中的FSH成分導致生長中的卵泡數目增多，并刺激其發育，因此HMG使用過程中容易造成卵巢過度刺激（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。探尋妊娠結局好且相關不良反應少的治療一直是目前研究的重點。

中醫認為腎乃天癸之源，沖任之本，主生殖，腎氣的盛衰，沖任的調和決定著卵子的發育及排出是否順利。文獻報道表明[6]，補腎中藥能夠提高小鼠卵裂率和妊娠率，而深入研究有發現，該功能可能是通過促卵細胞發育、改善生殖內分泌環境、調整免疫功能及提高子宮內膜容受性的整體調節來完成。基于以上理論基礎，本研究中西結合治療組以補腎為本，并結合夏桂成補腎調周理論[7]。經后滋陰方以歸芍地黃湯加減而成。生地為君藥，滋腎養陰;山藥益氣，補養上中下三焦，菟絲子、白芍補肝腎陰共為臣藥，全方共奏補腎、填精、養陰之效，以期促進卵泡和內膜的生長發育;補腎促排卵方則以補腎活血為主，其中丹參、紅花、川芎均為活血化瘀之要藥，其共為君藥以促成熟卵泡排出，預防或減少未破裂卵泡黃素綜合征（unruptured follicular lutein syndrome，LUFS）的發生;經前補陽方以毓麟珠加減化裁而來，方中黨參活血行氣，川斷補腎溫陽共為君藥，杜仲補腎益精，紫石英溫補腎陽，共為臣藥;全方以補陽為主，陰中求陽，陽得陰助，而化源無窮，以期在排卵后維持黃體功能，利于妊娠或穩固胚胎。

本研究是在阿那曲唑誘導PCOS不孕患者排卵過程中，聯合運用了補腎調周中藥，結果顯示：患者治療后總有效率、子宮內膜厚度、優勢卵泡數目都有所提高，而HMG用量有所減少。說明補腎調周中藥所具有的調節“腎-天癸-沖任-胞宮”間平衡、改善患者的性腺功能的作用，不僅可以直接刺激卵泡生長發育、減少HMG的用量、增加促排周期中子宮內膜的生長，增加受孕機會，提高妊娠率。本研究中，兩組促排周期中醫源性副反應OHSS及LUFS的發生率無明顯差異，考慮不排除樣本量少關系，通過減少HMG的用量、刺激卵泡有效排出，進而有望降低OHSS、LUFS的發生，通過中藥的整體調控作用來改善機體的內環境，最終為PCOS不孕患者自然受孕打下了堅實基礎。

參考文獻

[1] Trakakis E，Loghis C，Kassanos D.Congenital adrenal hyperplasia because of 21 -hydroxylase deficiency.A genetic disorder of interest to obstetricians and gynecologists[J].Obstet Gynecol Surv，2009，64（03）：177-189.

[2] 談勇，任青玲.試論中醫藥對PCOS生殖障礙調控的時機與方案[J].南京中醫藥大學學報，2009，25（06）：405-408.

[3] Joham A E，Teede H J，Ranasinha S，et al.Prevalence of infertility and use of fertility treatment in women with polycytic ovary syndrome：data from a large community-based cohort study[J].J Womens Health（Larchmt），2015，24（04）：299-307.

[4] 洪艷飛，陳林興，陳田鋼.多囊卵巢綜合征研究進展[J].云南中醫中藥雜志，2008，29（10）：56-58.

[5] Requena A，Herrero J，Landeras J，et al.Use of letrozole in asssisited reproduction：a systematic review and meta-analysis [J].Hum Reprod Update，2008，14（06）：571-582.

[6] 徐珉，黃健玲，司徒儀，等.補腎中藥益真Ⅰ、Ⅱ號膠囊對高齡不孕婦女圍排卵期卵巢間質血流的影響[J].中國現代醫學雜志，2008，18（07）：833-837.

[7] 夏桂成，趙可寧，談勇，等.中醫婦科理論與實踐[M].北京：人民衛生出版社，2003.