炔雌醇環(huán)丙孕酮對(duì)多囊卵巢綜合征患者性激素和糖代謝的影響

明 雪，盧宗杰 ，吳 琳，盧 齋

（1.四川省遂寧市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 遂寧 629000； 2.海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 海口 570102）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是女性較常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，好發(fā)于育齡婦女，發(fā)病率為5% ～10%，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、肥胖、多毛及卵巢多囊樣改變等[1]。PCOS所致不孕的發(fā)生率為30% ～40%，且患者多伴有高雄激素血癥及糖代謝異常，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)，使糖尿病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等疾病的發(fā)病率增加[2]。克羅米芬為臨床促排卵治療PCOS的一線藥物，但研究發(fā)現(xiàn)，約有30%的患者對(duì)該藥有抵抗性[3]。炔雌醇環(huán)丙孕酮(達(dá)英-35)能調(diào)節(jié)PCOS患者月經(jīng)周期，緩解高雄激素狀態(tài)，從而達(dá)到促排卵及妊娠的效果[4]。本研究中對(duì)醫(yī)院收治的PCOS患者在常規(guī)克羅米芬用藥基礎(chǔ)上加服達(dá)英-35治療，觀察其臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)影像學(xué)檢查患者單側(cè)或雙側(cè)輸卵管暢通，B超檢查顯示無(wú)排卵；月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)；性生活正常，未采取避孕措施，但不孕；近期未服用過(guò)影響性激素或機(jī)體代謝的藥物；本研究征得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)許可，入選患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎等功能不全；甲狀腺功能異常及過(guò)敏性體質(zhì)；輸卵管不通或男方因素所致不孕；存在其他影響本研究結(jié)果的因素。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2013年5月至2016年5月收治的PCOS患者120例，按隨機(jī)抽簽法分為觀察組和對(duì)照組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝60）

1.2 治療方法

對(duì)照組患者于月經(jīng)周期第5天開(kāi)始服用克羅米芬片（塞浦路斯高特制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20040352，規(guī)格為每片 50 mg），每次 1片，每日 1次；對(duì)于長(zhǎng)期無(wú)月經(jīng)來(lái)潮患者首先給予黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902，規(guī)格為每粒50 mg）治療，每次 200 mg，每日 1次，黃體酮撤退性出血第5天開(kāi)始服用，5 d為1個(gè)療程。月經(jīng)第 10天后隔日進(jìn)行B超檢查，觀察患者排卵及子宮內(nèi)膜情況，在卵泡達(dá)18 mm時(shí)肌肉注射注射用絨促性素（馬鞍山豐原制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H34023361，規(guī)格為每支1 000 U）5 000～10 000 U，并囑24 h內(nèi)同房，30 d后B超檢查，若檢測(cè)到胎心即為妊娠成功。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用炔雌醇環(huán)丙孕酮片（商品名達(dá)英-35，德國(guó)拜耳醫(yī)藥公司廣州分公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140240，規(guī)格為每片含炔雌醇0.035 mg和醋酸環(huán)丙孕酮2 mg）治療，每日1片，連服21 d為1個(gè)療程。兩組均治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

血液學(xué)指標(biāo)：分別于治療前及治療3個(gè)月后采集患者空腹靜脈晨血5 mL，以3 000 r/min的速率離心10 min，分離血清，應(yīng)用i2000型全自動(dòng)免疫發(fā)光儀（美國(guó)雅培公司）檢測(cè)血清黃體生成素（LH）、促卵泡素（FSH）、雌二醇（E2）及睪酮（T）水平。采用己糖激酶法檢測(cè)空腹血糖（FPG），采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)空腹胰島素（FINS），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR，HOMA-IR ＝ FPG × FINs/22.5)。

其他指標(biāo)：B超檢測(cè)兩組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度，記錄兩組患者月經(jīng)正常率、排卵率、妊娠成功率及治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

臨床療效[6]：治愈為患者月經(jīng)、排卵正常，卵巢形態(tài)及體積恢復(fù)正常；有效為患者月經(jīng)及排卵明顯好轉(zhuǎn)，卵巢形態(tài)及體積縮小幅度較治療前減少50%以上；無(wú)效為患者臨床癥狀均無(wú)明顯改善，甚至加重。總有效＝治愈+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(s）表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。觀察組治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心嘔吐1例，上腹不適3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(4/60)；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例，胃腸道刺激1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%(2/60)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.684，P ＝0.331 ＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝60]

表3 兩組患者治療后排卵及妊娠情況比較（n＝60）

表4 兩組患者治療前后性激素水平比較（s，n＝60）

表4 兩組患者治療前后性激素水平比較（s，n＝60）

組別LH（U /L） FSH（U /L） E2（pmol/L） T（nmol/L）觀察組對(duì)照組t值P值治療前14.59 ± 3.26 14.82 ± 3.43 1.200 0.246治療后5.87 ± 1.86 9.26 ± 2.37 4.943 0.000治療前5.96 ± 1.17 5.91 ± 1.16 0.805 0.420治療后3.25 ± 1.27 4.62 ± 1.43 2.659 0.016治療前135.68 ± 18.53 137.28 ± 19.62 1.665 0.113治療后102.32 ± 18.66 120.17 ± 18.23 2.321 0.032治療前3.65 ± 0.79 3.72 ± 0.73 1.081 0.294治療后1.92 ± 0.68 2.69 ± 0.75 3.072 0.007

表5 兩組患者治療前后代謝指標(biāo)比較（s，n＝60）

表5 兩組患者治療前后代謝指標(biāo)比較（s，n＝60）

組別FPG（mmol/L） FINs（mU /L） HOMA-IR觀察組對(duì)照組t值P值治療前6.31 ± 0.78 6.35 ± 0.73 0.335 0.741治療后4.89 ± 0.59 5.58 ± 0.62 3.601 0.002治療前14.63 ± 1.89 14.68 ± 1.92 0.086 0.932治療后10.86 ± 1.75 12.87 ± 1.76 2.103 0.049治療前3.48 ± 0.46 3.51 ± 0.47 0.497 0.625治療后2.17 ± 0.35 2.78 ± 0.39 2.497 0.022

3 討論

PCOS是臨床婦科常見(jiàn)疾病，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、閉經(jīng)及高雄激素血癥等[7]。目前，對(duì)于PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能是由于某些疾病、藥物及精神等因素作用下，丘腦下部功能失衡，導(dǎo)致促性腺激素分泌失調(diào)，抑制卵泡的生長(zhǎng)、發(fā)育及成熟，甚至出現(xiàn)卵巢排卵異常，從而引起不孕[8]。臨床對(duì)于PCOS的治療多是通過(guò)改善患者體內(nèi)激素水平，使卵巢規(guī)律性排卵，從而解決不孕困擾[9]。

達(dá)英-35屬第3代口服型避孕藥，主要由醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇組成；其中醋酸環(huán)丙孕酮能通過(guò)下丘腦-垂體軸抑制LH及FSH的分泌，還可降低5α-還原酶活性，競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，阻斷外周雄激素作用；炔雌醇可減少雄激素利用率，與醋酸環(huán)丙孕酮協(xié)同調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，誘發(fā)自然排卵[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療痊愈率和總有效率均顯著高于對(duì)照組，提示達(dá)英-35能有效改善PCOS患者臨床癥狀，提高療效。另外，治療后觀察組血清性激素改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組患者子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)正常率、排卵率及妊娠成功率也顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明達(dá)英-35有助于改善患者性激素水平，改善子宮內(nèi)膜厚度，提高排卵率和妊娠成功率。

PCOS患者多伴有高胰島素血癥、糖脂代謝異常及胰島素抵抗等[11]。高胰島素血癥可促使卵巢基質(zhì)增生，加速卵泡閉鎖；糖代謝異常可導(dǎo)致胰島素抵抗，通過(guò)胰島素受體作用于卵泡膜細(xì)胞，抑制性激素與球蛋白結(jié)合，引起性激素水平升高，使垂體促性腺激素分泌紊亂[12-13]。因此，治療PCOS的關(guān)鍵在于糾正高雄激素血癥和改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，達(dá)到恢復(fù)卵巢功能及治療不孕的目的。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后糖代謝指標(biāo)FPG、FINs及HOMA-IR均明顯下降，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明克羅米芬治療基礎(chǔ)上加用達(dá)英-35更能有效緩解PCOS患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，改善糖代謝情況。另外，兩組患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率差異不顯著（P＞0.05），且出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)患者均未經(jīng)任何輔助治療，都逐漸緩解，說(shuō)明達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療PCOS具有較高的安全性。

綜上所述，在克羅米芬治療基礎(chǔ)上加用達(dá)英-35能有效緩解PCOS患者臨床癥狀，改善機(jī)體激素水平和糖代謝狀態(tài)，提高排卵和妊娠率，且安全性較高。

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